2024年2月14日，苏黎世大学等机构的研究人员在Nature在线发表了题为A model of human neural networks reveals NPTX2 pathology in ALS and FTLD的文章。
神经变性的人类细胞模型需要可重复性和长期性，这对于模拟年龄依赖性疾病是必要的。这种系统特别需要用于TDP-43蛋白病变，它涉及人类特异性机制，不能直接在动物模型中研究。
为了探索TDP-43病理的出现和后果，研究人员通过人工选择神经前体产生了诱导多能干细胞衍生的集落形态神经干细胞(iCoMoNSCs)。单细胞转录组学和与独立神经干细胞的比较表明，iCoMoNSCs具有独特的同质性和自我更新性。分化的iCoMoNSCs形成了一个自组织的多细胞系统，由突触连接和电生理活跃的神经元组成，这些神经元成熟为长寿的功能网络(称之为iNet)。
iNets的神经元和胶质成熟与皮质类器官相似。野生型TDP-43在iNets内的少数神经元中过表达导致蛋白质的渐进式断裂和聚集，导致部分功能丧失和神经毒性。单细胞转录组学揭示了TDP-43过表达神经元和TDP-43蛋白病变患者中一组新的错误调控的RNA靶点，这些患者表现出核TDP-43的缺失。最强烈的失调靶标编码突触蛋白NPTX2，其水平由TDP-43结合其3'非翻译区控制。当NPTX2在inet中过表达时，它表现出神经毒性，而纠正NPTX2的错误调节可部分拯救tdp -43诱导的神经变性神经元。值得注意的是，NPTX2在肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶退行性变患者的神经元中持续错误积聚，病理为TDP-43。该研究工作直接将TDP-43失调与NPTX2积累联系起来，从而揭示了TDP-43依赖的神经毒性途径。
