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《Science | 人类基因组转录起始的序列基础》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-04-29

  • 2024年4月26日，得克萨斯大学西南医学中心的研究人员在 Science 期刊发表了题为Sequence basis of transcription initiation in the human genome的文章。

    转录起始是确保任何基因正常功能必不可少的一个过程，但我们仍然缺乏对序列模式和规则的统一认识，而这些模式和规则可以解释人类基因组中的大多数转录起始位点。

    通过利用深度学习启发的可解释模型 Puffin 以碱基对分辨率预测序列中的转录起始点，研究人员发现一小套简单的规则就能解释大多数人类启动子的转录起始点。研究人员确定了有助于人类启动子活性的关键序列模式，每种模式都以不同的位置特异性效应激活转录。此外，研究人员还解释了启动子双向转录的序列基础，确定了不同细胞类型启动子序列与基因表达变异之间的联系，并探索了不同哺乳动物物种转录启动序列决定因素的保护。

  • 原文来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj0116
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相关报告

  • 《Science：发现人类基因组中的古老病毒DNA可以防止现代病毒的感染》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-11-09
    • 根据一项新的研究，人类基因组中的病毒DNA是在古代感染病毒时嵌入的，可以作为抗病毒剂，保护人类细胞免受某些现代病毒的侵害。相关研究结果发表在2022年10月28日的Science期刊上，论文标题为“Evolution and antiviral activity of a human protein of retroviral origin”。 以前的研究已表明，小鼠、鸡、猫和羊的基因组中的古老病毒DNA片段---内源性逆转录病毒---通过阻止源自体外的现代病毒进入宿主细胞而对它们产生免疫力。尽管这项新的研究是在实验室中利用体外培养的人类细胞开展的，但它表明内源性逆转录病毒的抗病毒作用很可能对人类也存在。 这项新的研究很重要，因为进一步的研究可能会发现一系列天然抗病毒蛋白，导致没有自身免疫副作用的治疗。它揭示了可能存在一种基因组防御系统，这种防御系统尚未被鉴定，但可能相当广泛。 论文通讯作者、美国康乃尔大学农业与生命科学学院分子生物学与遗传学教授Cedric Feschotte说，“这一结果显示，在人类基因组中，我们有一个蛋白库，有潜力阻止广泛的病毒。” 内源性逆转录病毒约占人类基因组的8%---至少是构成蛋白编码基因的DNA数量的四倍。为了让逆转录病毒进入宿主细胞，病毒包膜蛋白与宿主细胞表面的受体结合，就像一把钥匙插入一把锁。逆转录病毒将它们的RNA引入宿主细胞，然后它们的RNA经逆转录后转化为DNA并整合到宿主的基因组中。宿主细胞遵循它们的基因指令，制造更多的病毒。 通过这种方式，病毒劫持了细胞的转录复合物来进行自我复制。通常情况下，逆转录病毒感染的细胞不会代代相传，但有些逆转录病毒感染生殖细胞，如卵子或精子，这就为逆转录病毒DNA从亲代传给后代并最终在宿主基因组中持续存在打开了大门。 在这项新的研究中，这些作者使用计算基因组学来扫描人类基因组，并对所有可能保留受体结合活性的潜在逆转录病毒包膜蛋白编码序列进行分类。他们随后进行了更多的测试，以检测这些基因序列中哪些是活跃的，即在特定的人类细胞类型中表达逆转录病毒包膜基因。 Feschotte说，“我们发现了明确的表达证据，表明许多逆转录病毒包膜基因在早期胚胎和生殖细胞中表达，还有一部分在感染时的免疫细胞中表达。” 一旦这些作者确定了在不同情况下表达的抗病毒包膜蛋白，他们就把重点放在了一种叫Suppressyn的蛋白上，因为已知它能结合一种称为ASCT2的受体，该受体是一组称为D型逆转录病毒的病毒的细胞进入点。Suppressyn在胎盘和非常早期的人类胚胎发育中显示出高水平表达。 他们随后在人类胎盘样细胞中进行了实验，因为胎盘是病毒的一种常见的入侵目标。这些细胞被暴露在一种叫做RD114的D型逆转录病毒中，已知该病毒会天然地感染猫科动物，如家猫。虽然其他不表达Suppressyn的人类细胞类型很容易被RD114感染，但胎盘和胚胎干细胞却没有被RD114感染。当他们通过实验提出胎盘细胞的Suppressyn时，它们变得容易受到RD114的感染；当让这些细胞重新表达Suppressyn时，它们又恢复了抵抗力。 此外，这些作者做了相反的实验，使用通常对RD114敏感的胚胎肾细胞系。当他们通过实验将Suppressyn引入这些细胞时，这些细胞变得对这种病毒有抵抗力。 这项新的研究显示了一种源自逆转录病毒的人类蛋白如何阻断一种细胞受体，该细胞受体允许一系列在许多非人类物种中流通的逆转录病毒进入和感染宿主细胞。Feschotte说，通过这种方式，整合到人类基因组中的古老逆转录病毒提供了一种保护发育中的胚胎免受相关病毒感染的机制。他说，未来的研究工作将探索人类基因组中编码的其他包膜蛋白的抗病毒活性。 参考资料： John A. Frank et al. Evolution and antiviral activity of a human protein of retroviral origin, Science, 2022, doi:10.1126/science.abq7871.
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  • 《人类基因组中再次“擒获”病毒DNA》
    • 来源专题：转基因技术
    • 编译者：雷洁
    • 发布时间：2016-04-01
    • 美国一项新的研究在人类基因组中发现了19个特殊DNA片段——它们来自古老的病毒，这些病毒在成千上万年前感染了我们的祖先，并从此“潜伏”在人类的DNA中。 　　研究人员发表在《美国国家科学院院刊》上的报告称，新发现的DNA片段中有一个甚至包含了一种病毒的完整基因信息。这个完整的病毒基因组出现在 X染色体上，并被命名为Xq21。这一发现是对全球2500人的全基因组进行分析的结果，也是科学家在人类基因组中发现的第二个完整的病毒基因组。为了寻找这些新的DNA片段，科学家还确认了近年来由其他研究团队在人类基因组中发现的另外17个病毒DNA片段。 　　美国密歇根大学卫生系统消息称，新研究成果加深了科学家对人类内源性逆转录病毒（HERV）的理解。通俗来讲，人类内源性逆转录病毒就是古老的传染性病毒通过DNA复制，将遗传物质嵌入人类祖先的基因组中并遗传下来的基因信息。它们与导致人类艾滋病的现代人类免疫缺陷病毒是同一类病毒。 　　这些来自古老病毒的DNA片段随着人类的繁衍生息复制并遗传下来，最终出现在现代人类的基因组中。事实上，我们所认为的“人类”DNA中，有8％的来自病毒。 　　有些内源性逆转录病毒序列已经被人体接受并发挥一定的作用。比如，有一种内源性逆转录病毒序列可以帮助孕妇在胚胎周围形成一种细胞层，以防止母亲血液内的毒素进入胚胎。 　　“很多研究将这些内源性病毒基因信息与癌症和其他疾病联系起来，不过目前主要的困难在于我们还没有把这些信息全部找出来。”研究人员之一扎卡里·H.威廉姆斯博士说。“擒获”人类基因组中所有的内源性逆转录病毒需要对人类全基因组进行更多扫描，而随着技术的进步以及成本的降低，这项工作会变得越来越容易。 　　 总编辑圈点 　　千百年来，人类在不断进化中获得生命的平衡，成为现在的模样。如今，借助先进的科技手段，我们比以往任何时候都要接近生命的真相。这一次，美国科学家的新发现也是如此。事实上，并非所有的病毒都会导致疾病，因为许多病毒的复制并不会对受感染的器官产生明显的伤害。而一些病毒甚至可以与人体长时间共存。新发现的病毒基因组不仅可以帮助我们在分子层面上了解更多的遗传信息，还能让我们进一步理解病毒对于生命存在的意义。
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