《人类基因组中再次“擒获”病毒DNA》

  • 来源专题:转基因技术
  • 编译者: 雷洁
  • 发布时间:2016-04-01
  • 美国一项新的研究在人类基因组中发现了19个特殊DNA片段——它们来自古老的病毒,这些病毒在成千上万年前感染了我们的祖先,并从此“潜伏”在人类的DNA中。

      研究人员发表在《美国国家科学院院刊》上的报告称,新发现的DNA片段中有一个甚至包含了一种病毒的完整基因信息。这个完整的病毒基因组出现在 X染色体上,并被命名为Xq21。这一发现是对全球2500人的全基因组进行分析的结果,也是科学家在人类基因组中发现的第二个完整的病毒基因组。为了寻找这些新的DNA片段,科学家还确认了近年来由其他研究团队在人类基因组中发现的另外17个病毒DNA片段。

      美国密歇根大学卫生系统消息称,新研究成果加深了科学家对人类内源性逆转录病毒(HERV)的理解。通俗来讲,人类内源性逆转录病毒就是古老的传染性病毒通过DNA复制,将遗传物质嵌入人类祖先的基因组中并遗传下来的基因信息。它们与导致人类艾滋病的现代人类免疫缺陷病毒是同一类病毒。

      这些来自古老病毒的DNA片段随着人类的繁衍生息复制并遗传下来,最终出现在现代人类的基因组中。事实上,我们所认为的“人类”DNA中,有8%的来自病毒。

      有些内源性逆转录病毒序列已经被人体接受并发挥一定的作用。比如,有一种内源性逆转录病毒序列可以帮助孕妇在胚胎周围形成一种细胞层,以防止母亲血液内的毒素进入胚胎。

      “很多研究将这些内源性病毒基因信息与癌症和其他疾病联系起来,不过目前主要的困难在于我们还没有把这些信息全部找出来。”研究人员之一扎卡里·H.威廉姆斯博士说。“擒获”人类基因组中所有的内源性逆转录病毒需要对人类全基因组进行更多扫描,而随着技术的进步以及成本的降低,这项工作会变得越来越容易。

       总编辑圈点

      千百年来,人类在不断进化中获得生命的平衡,成为现在的模样。如今,借助先进的科技手段,我们比以往任何时候都要接近生命的真相。这一次,美国科学家的新发现也是如此。事实上,并非所有的病毒都会导致疾病,因为许多病毒的复制并不会对受感染的器官产生明显的伤害。而一些病毒甚至可以与人体长时间共存。新发现的病毒基因组不仅可以帮助我们在分子层面上了解更多的遗传信息,还能让我们进一步理解病毒对于生命存在的意义。

相关报告
  • 《Science:发现人类基因组中的古老病毒DNA可以防止现代病毒的感染》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-11-09
    • 根据一项新的研究,人类基因组中的病毒DNA是在古代感染病毒时嵌入的,可以作为抗病毒剂,保护人类细胞免受某些现代病毒的侵害。相关研究结果发表在2022年10月28日的Science期刊上,论文标题为“Evolution and antiviral activity of a human protein of retroviral origin”。 以前的研究已表明,小鼠、鸡、猫和羊的基因组中的古老病毒DNA片段---内源性逆转录病毒---通过阻止源自体外的现代病毒进入宿主细胞而对它们产生免疫力。尽管这项新的研究是在实验室中利用体外培养的人类细胞开展的,但它表明内源性逆转录病毒的抗病毒作用很可能对人类也存在。 这项新的研究很重要,因为进一步的研究可能会发现一系列天然抗病毒蛋白,导致没有自身免疫副作用的治疗。它揭示了可能存在一种基因组防御系统,这种防御系统尚未被鉴定,但可能相当广泛。 论文通讯作者、美国康乃尔大学农业与生命科学学院分子生物学与遗传学教授Cedric Feschotte说,“这一结果显示,在人类基因组中,我们有一个蛋白库,有潜力阻止广泛的病毒。” 内源性逆转录病毒约占人类基因组的8%---至少是构成蛋白编码基因的DNA数量的四倍。为了让逆转录病毒进入宿主细胞,病毒包膜蛋白与宿主细胞表面的受体结合,就像一把钥匙插入一把锁。逆转录病毒将它们的RNA引入宿主细胞,然后它们的RNA经逆转录后转化为DNA并整合到宿主的基因组中。宿主细胞遵循它们的基因指令,制造更多的病毒。 通过这种方式,病毒劫持了细胞的转录复合物来进行自我复制。通常情况下,逆转录病毒感染的细胞不会代代相传,但有些逆转录病毒感染生殖细胞,如卵子或精子,这就为逆转录病毒DNA从亲代传给后代并最终在宿主基因组中持续存在打开了大门。 在这项新的研究中,这些作者使用计算基因组学来扫描人类基因组,并对所有可能保留受体结合活性的潜在逆转录病毒包膜蛋白编码序列进行分类。他们随后进行了更多的测试,以检测这些基因序列中哪些是活跃的,即在特定的人类细胞类型中表达逆转录病毒包膜基因。 Feschotte说,“我们发现了明确的表达证据,表明许多逆转录病毒包膜基因在早期胚胎和生殖细胞中表达,还有一部分在感染时的免疫细胞中表达。” 一旦这些作者确定了在不同情况下表达的抗病毒包膜蛋白,他们就把重点放在了一种叫Suppressyn的蛋白上,因为已知它能结合一种称为ASCT2的受体,该受体是一组称为D型逆转录病毒的病毒的细胞进入点。Suppressyn在胎盘和非常早期的人类胚胎发育中显示出高水平表达。 他们随后在人类胎盘样细胞中进行了实验,因为胎盘是病毒的一种常见的入侵目标。这些细胞被暴露在一种叫做RD114的D型逆转录病毒中,已知该病毒会天然地感染猫科动物,如家猫。虽然其他不表达Suppressyn的人类细胞类型很容易被RD114感染,但胎盘和胚胎干细胞却没有被RD114感染。当他们通过实验提出胎盘细胞的Suppressyn时,它们变得容易受到RD114的感染;当让这些细胞重新表达Suppressyn时,它们又恢复了抵抗力。 此外,这些作者做了相反的实验,使用通常对RD114敏感的胚胎肾细胞系。当他们通过实验将Suppressyn引入这些细胞时,这些细胞变得对这种病毒有抵抗力。 这项新的研究显示了一种源自逆转录病毒的人类蛋白如何阻断一种细胞受体,该细胞受体允许一系列在许多非人类物种中流通的逆转录病毒进入和感染宿主细胞。Feschotte说,通过这种方式,整合到人类基因组中的古老逆转录病毒提供了一种保护发育中的胚胎免受相关病毒感染的机制。他说,未来的研究工作将探索人类基因组中编码的其他包膜蛋白的抗病毒活性。 参考资料: John A. Frank et al. Evolution and antiviral activity of a human protein of retroviral origin, Science, 2022, doi:10.1126/science.abq7871.
  • 《Cell:科学家揭示人类基因组古病毒复活驱动衰老》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-01-16
    • 病毒与人类之间的协同进化关系源远流长,二者之间的交锋从未随时间停止过。在这场旷日持久的战争中,一方面,病毒使人类饱受疾病困扰,甚至死亡,并在此过程中对人类基因组不断地利用与改造;另一方面,人类的免疫系统会积极对抗病毒的入侵,使得整合到人类基因组中的病毒序列逐渐被宿主细胞的遗传调控系统接管,协同进化。内源性逆转录病毒(Endogenous Retrovirus,ERV)是数百万年前远古逆转录病毒入侵整合到人类基因组的遗迹——“古病毒化石”。在漫长的岁月中,大量ERV的遗传信息被人类细胞俘获,并经过突变、缺失等变异成为人类基因组中的“暗物质”潜伏下来,占据了人类基因组序列的8%左右,成为重要的基因记忆。人类与ERV可谓“魔高一尺道高一丈”,而在生命的孕育及演化中貌似呈现出和谐共生的景象。 衰老是人类慢性疾病的最大的危险因素之一。细胞衰老是机体衰老以及各种衰老相关疾病发生发展的重要诱因,表观遗传的程序化改变被认为是决定细胞衰老进程的关键因素。人类基因组潜藏着诸多“老化”信号,这些衰老信息流通常受到表观遗传的严密调控而处于沉默状态,但在增龄过程中,由于表观遗传的失序,这些“老化”信号逃离管控,进而激活启动细胞内的一系列衰老程序。然而,占据人类基因组序列较大比例、如“死火山”般沉寂的ERV古病毒元件是否参与衰老的程序化调控尚属未知。沉睡在人类基因组中的ERV元件能否在衰老过程中逃脱宿主的监视而被再度唤醒?这些“死火山”的苏醒与爆发对细胞和组织的衰老有何影响?ERV古病毒的复活能否作为度量人类生物学年龄的标志物以及干预衰老的分子靶标?这些关键科学问题亟待阐释。 中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组,与中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作,在《细胞》(Cell)上,在线发表了题为Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence的研究论文。该研究首次发现了年轻的ERV亚家族在细胞衰老过程中被再度唤醒,提出了古病毒复活介导衰老程序化及传染性的理论,并创新性地发展出阻断ERV古病毒复活及扩散以实现延缓衰老的多维干预策略。 科研人员利用该团队建立的不同衰老研究体系(包括儿童早衰综合征、成年早衰综合征、复制性衰老、生理性衰老的人间充质干细胞模型,人成纤维细胞衰老模型,以及小鼠、猴和人的生理性及病理性多器官衰老模型),结合高通量链特异性转录本测序、全基因组DNA甲基化测序、高分辨率单分子RNA/DNA原位杂交、免疫电镜和高灵敏的液滴数字PCR等多学科交叉技术,发现衰老细胞中表观遗传去抑制(如异染色质减少)导致基因组中ERV的转录激活并翻译出病毒蛋白,进而包装成为病毒颗粒。一方面,衰老细胞中ERV的反转录产物通过激活cGAS-STING天然免疫通路诱发细胞衰老和炎症;另一方面,衰老细胞释放的ERV病毒颗粒可通过旁分泌或体液介导的方式在器官、组织、细胞间有效传递并放大衰老信号,最终使得年轻细胞因受“感染”而老化。深入的机制研究表明,ERV反转录产物在宿主细胞胞浆中的出现,会激活初始细胞及被感染细胞中固有的病毒防御机制。这种本能的细胞抗病毒反应意在降低病毒的损害,但事与愿违,这些防御性机制却促进了细胞的早衰。研究阐释了衰老细胞基因组中ERV古病毒程序性复活、触发细胞老化、借助病毒颗粒传递衰老信号、感染年轻细胞的全链条机制。进一步,通过对ERV古病毒潜伏、复活、细胞间传递等不同生命周期环节的解析,研究开发出有效抑制ERV古病毒复活与清除病毒颗粒的干预策略,即通过发展基于靶向ERV调控元件的CRISPR基因沉默体系、靶向逆转录酶的小分子抑制药物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗体等技术,阻断ERV的转录、反转录、病毒级联感染等多个环节,进而实现组织和机体衰老的延缓。 该研究系统定义并揭示了衰老诱导的内源性逆转录病毒复活(aging-induced resurrection of endogenous retrovirus,AIR-ERV)可以作为细胞、器官乃至机体衰老的驱动力及度量标志物,为衰老的程序化、级联放大和可干预性提供了全新的理论依据,并为人类衰老的科学评估和预警、衰老及衰老相关疾病的防治提供了重要的线索和思路。在理论方面,研究创造性地提出了衰老的程序化、跨细胞传递及可干预性,将ERV古病毒的复活确证为新的衰老时钟和驱动因素;在技术方面,研究综合运用多维表观基因组、转录靶向操控、单分子成像、病毒学、免疫学、化学生物学和分子病理学等前沿交叉技术动态捕获了ERV古病毒的复活、包装、颗粒化、跨细胞传递和激活天然免疫通路等多个生物学过程,刻画了ERV在衰老机体中的生命周期轨迹,开创了新的衰老研究范式;在转化医学方面,研究以ERV古病毒复活链条的不同环节为靶标发展出多样化的衰老干预技术,为衰老相关疾病的防治提供了新策略,并对衰老转化医学领域具有潜在的应用价值。 综上,该研究提示病毒密码在远古时代便已融入人类的衰老及寿命调控程序,解码基因组中的古病毒元素将有助于剖析人类衰老的机制、健康长寿的规律以及多种老年疾病的诱因。ERV古病毒的复活或为探讨衰老的“潘多拉魔盒”提供了崭新的路径。“魔盒”的开启为探索衰老规律开辟了新的科学疆域,更为防治老年疾病带来新的希望。未来,围绕衰老伴随的ERV古病毒激活,将会涌现出更多的科学问题,例如,ERV反转录本是否可以重新整合入宿主基因组,进而介导衰老相关的基因组不稳定性?ERV古病毒序列在人类基因组中是否具有遗传多态性?是否与老年健康密切相关?ERV的复活和感染效率是否具有组织和细胞类型特异性?ERV激活是否会选择性驱动特定衰老相关疾病的发生?体液中ERV检测能否应用于衰老和老年疾病的评估和预警?针对ERV生命周期的哪些靶向策略对于临床的衰老和疾病干预最为有效?期待在科学研究不断深入和技术手段日益革新的将来,可以逐一揭开这些谜题。