《Nature | 构建下肢肌肉骨骼肌多模态单细胞图谱并揭示其衰老过程中的变化》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-04-24
  • 2024年4月22日,华大生命科学研究院联合西班牙庞培法布拉大学、广东药科大学第一附属医院、Altos labs等国内外研究团队在Nature杂志上发表了题为Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle的研究论文。

    随着人类寿命的持续增加和老龄化社会的到来,老年人群所面临的慢性疾病问题日益受到社会的广泛关注。骨骼肌,作为人体中关键的运动系统,也同时承担了代谢和内分泌的功能,对于确保机体正常运动和维持整体健康状态起着至关重要的作用。随着年龄的增长,骨骼肌遭受质量和功能上的减退,这种退化又称为老年性肌肉减少症 (Sarcopenia),严重影响了老年人的生活质量。老年性肌少症不仅极大地增加了个体的残疾风险,而且在老年人身体机能的快速下降过程中发挥着不容忽视的作用。特别是对于那些超过80岁的高龄人群。然而,老年性肌少症的细胞生物学基础尚未完全阐明。

    研究利用单细胞核转录组、单细胞核染色质开放组技术,结合组织染色,构建了包含31个不同性别和地区背景的人群(包括17名男性和14名女性,覆盖15至99岁的人群)下肢肌肉骨骼肌多模态单细胞图谱。通过对387,000多个细胞/核的深入分析,研究人员详细描述了细胞群体在衰老过程中的变化,包括老年人群新出现的细胞群体,以及这些变化背后的细胞特异性特征和多细胞间的网络互动特性。该研究在转录组学和表观遗传学层面上深入探讨了与骨骼肌衰老相关的分子机制。

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41586-024-07348-6
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  • 《《国家科学评论》揭示鱼类进化过程中骨骼发生的细胞与分子调控机制》

    • 来源专题:中国科学院文献情报系统—海洋科技情报网
    • 编译者:liguiju
    • 发布时间:2022-08-06
    • 近日,中国科学院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态重点实验室林强研究员团队与华中农业大学水产学院高泽霞教授等国际研究团队合作以“Single-cell transcriptomes and runx2b–/– mutants reveal the genetic signatures of intermuscular bone formation in zebrafish”为题在《国家科学评论》(National science review)上发表了关于鱼类骨骼发生机制等相关研究。该成果基于单细胞测序与基因编辑技术率先揭示了鱼类肌间刺形成的关键细胞群与核心基因runx2b,并系统阐明了调控鱼类骨骼(肌间刺)形成的分子机制。 鱼类作为低等的脊椎动物,在漫长的进化历程中伴随了复杂的性状产生与演化,其中,鱼类骨骼演化是其形态多样性产生的主要原因。在“低等”真骨鱼类中存在着一类特有骨骼—肌间刺,它们分布在椎体两侧肌隔中,起到支撑肌肉的作用,其数目因鱼类物种不同而呈现多种发生与发育形式;例如,在鲤形目诸多物种中存在大量的肌间刺,而海龙目、鲀形目等大多数物种都几乎没有肌间刺,如海马、海龙等海龙科鱼类。当前,调控鱼类肌间刺形成的关键基因及其调控机制仍然不清楚。  在本研究中,为明确鱼类肌间刺形成的关键细胞群,首先利用单细胞转录组测序技术(scRNA-seq)明确了野生型斑马鱼肌肉组织(含肌间刺)的细胞分型特征,筛选到了与肌间刺形成相关的肌腱祖细胞、肌腱分化细胞、成熟肌腱细胞和成骨细胞等类群,单细胞拟时序分析结果表明肌间刺是由肌腱祖细胞分化为肌腱分化细胞,再分化为成骨细胞而形成的。根据基因在肌腱细胞分化为成骨细胞或成熟肌腱细胞轨迹上的表达模式,筛选了肌间刺形成的关键基因,并运用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建斑马鱼突变体品系,最终发现runx2b基因是影响鱼类肌间刺发生的关键基因。同步,单细胞测序分析发现斑马鱼runx2b基因突变体的肌肉组织(不含肌间刺)中成骨细胞类群数码显著减少,在个体和细胞水平明确了鱼类肌间刺形成的分子调控作用。 华中农业大学聂春红博士、南海所博士后万世明(现任华中农业大学副教授)、陈宇龙博士生为论文共同第一作者,华中农业大学高泽霞教授和南海所林强研究员为论文共同通讯作者,比利时根特大学和巴西莫吉达斯克鲁兹大学等相关实验室合作完成本研究。该研究得到国家自然科学基金相关人才计划项目、中国科学院基础前沿科学研究计划从0到1原始创新项目等南海所主持相关项目的支持。 论文链接:https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwac152/6653242
  • 《PNAS | 刘铁民/孔星星合作揭示骨骼肌PARP1通过AMPK调控线粒体稳态,延长寿命的新机制》

    • 来源专题:转基因生物新品种培育
    • 编译者:姜丽华
    • 发布时间:2023-03-28
    • 人类衰老的生物学基础仍然是最大的未解科学问题之一。衰老是一个以细胞功能逐渐退化为标志的复杂过程,受生物学因素、环境因素和生活方式等影响。线粒体作为细胞的主要能量枢纽,是高度动态的细胞器,越来越多的证据表明,线粒体功能的改变是衰老过程中潜在的核心调节因子【1】,去除功能失调的线粒体并形成新的健康线粒体可维持其功能和能量稳态,这与长寿密切相关【2-3】。然而,这些功能在衰老过程中是如何受到影响的,以及替代的抗衰老干预是否需要不同的线粒体网络仍不清楚。        PARP1(Poly(ADP-ribose) polymerase-1, PARP1))作为多聚ADP核糖聚合酶,在DNA修复及维持基因组完整性方面发挥重要作用。另一方面,PARP1作为细胞死亡和炎症介质,也参与衰老及长寿的调控。研究发现,抑制PARP1可逆转线粒体损伤并减弱线粒体代谢的遗传缺陷【4-5】。然而抑制PARP1是否能够延缓衰老过程,PARP1相关信号网络在衰老过程中发挥的具体作用机制尚未可知。        2023年3月23日,复旦大学刘铁民教授团队和孔星星教授团队在PNAS杂志上合作发表了一篇题为Muscle PARP1 inhibition extends lifespan through AMPKα PARylation and activation in Drosophila的论文,该研究指出在年老果蝇中抑制PARP1,可延长寿命,并发现在骨骼肌中敲低PARP1可通过下调AMPK的多糖ADP-核糖基化修饰、增加AMPKα的活性,后者通过上调PGC-1α和PINK1的表达导致线粒体周转加速,肌肉代谢增加、功能增强,阐释PARP1/AMPK参与精准调控衰老进程的分子机制。        作者通过功能缺失(loss of function)策略展开相关研究,发现:骨骼肌特异性敲低Parp1基因(mPARPKD)的果蝇在年老时,爬行能力显著增强,抗饥饿和氧化能力得到明显改善,同时其食物摄入、体重无显著变化;而在年轻果蝇中没有这些表型。在骨骼肌中同时敲低Parp1和Ampkα基因(mDKD)后,其寿命、爬行能力、抗饥饿和氧化能力与对照组相似,显著劣于mPARPKD组。        虽已有研究报道PARP1与AMPKα存在相互作用【6】,但PARP1对AMPKα的精确调控未有定论。本研究通过质谱技术证实了PARP1与AMPKα的相互作用,并发现二者结合域。PARP1功能抑制降低AMPKα的翻译后PARylation修饰、增加AMPKα磷酸化。通过点突变技术,确定了AMPKα的翻译后PARylation修饰位点。       机制研究表明,骨骼肌特异性敲低PARP1上调PGC-1α的表达而使线粒体生成增加,同时上调PINK1表达而促进了线粒体自噬对破损线粒体的清除。本研究首次解释了DNA损伤修复基因Parp1的抑制对能量代谢关键分子AMPKα的精确调控,通过增加线粒体生成和控制线粒体质量,完成骨骼肌中线粒体的高效周转,从而增强骨骼肌代谢功能,实现寿命的延长,提示PARP1抑制除了在癌症肿瘤方面起作用,对延缓衰老也有益处。        复旦大学生命科学学院博士后郭珊珊、上海体育学院博士生张爽、复旦大学生命科学学院博士生庄乙潇、谢法民为该论文共同第一作者。复旦大学生命科学学院刘铁民教授和孔星星教授为该论文共同通讯作者。        刘铁民课题组和孔星星课题组主要研究神经和周边器官比如脂肪、肌肉和肝脏等在调节能量代谢/糖脂代谢中的重要作用。实验室长期招聘优秀博士后,欢迎有神经生物学/生物化学与分子生物学/生理学/细胞生物学/免疫等研究背景,有志从事代谢性疾病机制研究的博士加盟实验室。         原文链接:https://doi.org/10.1073/pnas.2213857120