2024年6月5日，加州大学洛杉矶分校Hanna K. A. Mikkola、Júlia Aguadé-Gorgorió共同通讯在Nature发表题为MYCT1 controls environmental sensing in human haematopoietic stem cells的文章，鉴定MYC靶标1（MYC target 1, MYCT1，又名MTLC）确定为一种关键的调控人HSC的环境感知能力的调节因子。MYCT1决定造血干细胞在培养过程中能否保持其自我更新和移植潜力。MYCT1在未分化的人类造血干细胞和祖细胞（HSPC）和内皮细胞中选择性表达，但在HSC培养过程中显著下调。值得注意的是，慢病毒介导的MYCT1敲低完全消除了人胎肝和脐带血（CB）HSPC的扩增和植入能力。
利用单细胞RNA测序，作者解析了MYCT1关键作用的分子机制。MYCT1控制关键HSC干性基因的表达，如MLLT3、HOXA9和PROM1，同时抑制与HSC激活和分化相关的基因。值得注意的是，MYCT1的缺失触发了线粒体呼吸复合物和氧化磷酸化的上调——已知这会损害HSC的自我更新。此外，MYCT1耗竭失调了关键的HSC命运调节程序，包括纺锤体/M期基因、剪接、核糖体和蛋白稳定途径，加剧了HSC培养过程中观察到的有害影响。
值得注意的是，在培养过程中恢复MYCT1的表达有效地提高了CB HSPC的扩增和植入能力。MYCT1过表达不仅延长了免疫表型长期HSC的维持和扩增，而且在移植到免疫缺陷小鼠中后，甚至在延长培养期后，也提高了可移植优质HSC的频率。作者发现MYCT1定位于HSPC的内体膜，并与囊泡运输调节因子和信号机制相互作用。MYCT1缺失导致过多的内吞作用和过度活跃的信号传导反应，同时恢复MYCT1表达平衡的培养诱导的内吞和失调的信号传导。作者基于最低的内吞率对培养的CB HSPC进行分选，得到了具有保留的MYCT1表达和MYCT1调节的HSC干性程序的细胞。
作者将他们的发现扩展到内皮细胞，作者证明MYCT1敲低触发了磷酸化蛋白质组的整体变化，包括参与EGFR、胰岛素和Rho-GTPase信号传导的蛋白质的磷酸化增加，以及膜运输和网格蛋白介导的内吞作用。MYCT1缺失导致了细胞对环境信号的超敏反应，即使在没有外源刺激的情况下，也会导致受体介导的激酶信号通路，如AKT和ERK的过度激活。
总之，这项开创性的工作鉴定了MYCT1作为人类HSC环境感知的关键调节因子，且解释其机制通过调节内吞作用实现。通过控制内吞速率，MYCT1微调信号反应，维持HSC的自我更新和植入能力。作者的发现强调了不仅要在培养环境中提供外在信号，还要保护负责环境感知的内在机制（包括MYCT1）的重要性。这一突破性发现为改善基于HSC的治疗应用的新策略铺平了道路，通过在离体扩增过程中维持MYCT1的表达和控制内吞作用，最终提高培养的人HSC的质量和功能。
