登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《Nat Commun：上海药物所杨伟波课题组合成具有抗炎活性的类天然呋喃大环内酰胺化合物》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2021-03-04

  • 天然产物中的大环化合物对靶点的验证、先导化合物以及药物的发现有着非常重要的作用。但是，由于天然产物来源的局限性，目前自然界能够提供的大环类天然产物仍然十分有限。特别是受制于人工全合成的困难，大环类天然产物的结构多样性与其活性之间的关系仍然有待更多的研究。

    　　海洋天然产物呋喃西松烷型二萜大环内酯是肉芝软珊瑚属的主体代谢产物。研究表明，该类大环分子独特的呋喃以及多取代烯烃结构模块与其多功能的生物学活性密切相关，如抗肿瘤、抗菌以及免疫抑制等。尽管此类天然大环化合物有着许多优势，但软珊瑚生物基因有限的表达限制了它们的产量来源与结构多样性。鉴于此，中国科学院上海药物研究所杨伟波课题组发展了钯催化惰性碳氢键与供体/供体卡宾的烯基化反应，这一方法可以快速、高效地构建多取代呋喃环骨架。

    　　进一步采用仿生模块化策略，研究团队快速合成了结构新颖的呋喃大环内酰胺化合物，部分化合物表现出较好的体外抗炎活性。这一策略得以成功实现的关键是利用烯-炔-酮来作为供体/供体卡宾的前体，在过渡金属催化的条件下，实现了供体/供体卡宾参与的惰性Csp3-H键活化的偶联反应。值得注意的是，该方法不仅避免了使用易爆、有毒的重氮化合物，而且还适用于以联烯酮为卡宾前体的偶联反应，对于药物分子的后阶段修饰也同样有效。DFT计算表明，该反应的机理可能涉及形式上的1,4-Pd迁移的过程。经过活性测试，研究团队发现，利用仿生模块化策略得到的含呋喃骨架的类西柏烷的大内酰胺类化合物具有显著的抗炎活性，可以抑制TNF-α，IL-6和IL-1β的产生并阻断NF-κB活化信号,，其抑制活性及细胞毒性与地塞米松相当。

    　　目前，相关成果已于2月26日于Nature Communication杂志在线发表，上海药物所杨伟波研究员与香港科技大学林振阳研究员为共同通讯作者，上海药物所研究生郝吉平、郭雪莹与何世君副研究员为共同第一作者。该研究项目得到了国家自然科学基金委、科技部、中国科学院、上海市科委以及香港研究资助局等项目的资助。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21484-x;http://www.simm.cas.cn/web/xwzx/kydt/202103/t20210301_5962153.html
83浏览量
原文链接
相关报告

  • 《Chem | 上海药物所合作发现抗流感病毒H1N1活性的类天然大环肟化合物》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-11-15
    • 　　流感病毒严重影响人类的生命健康，对世界公共卫生体系构成巨大威胁。在流感季节，每年有高达数百万的重症病例，有约25万到50万名患者死亡。流感病毒有着完整的吸附释放的复制周期。在整个病毒复制过程中，人们针对病毒本身和宿主，发现了不同作用靶点的抗病毒药物。然而，随着流感病毒的变异，已有的抗流感药物面临严峻的耐药形势，迫切需要发展新的骨架分子，推进抗流感病毒药物研发。 　　天然产物是药物研发的宝库，它们对靶点的确定与先导化合物的发现起着非常重要的作用。尽管如此，天然产物存在分离量少、全合成复杂和分子编辑困难等挑战。相反，类天然产物具有可获得性强、结构多样和功能丰富等特点，引起了药物化学家的广泛关注。特别是类天然大环化合物，它们是一类包含十二个或更多原子组成的环状化合物，拥有特殊的3D构象，适当的刚性和柔性，不仅可增强与靶蛋白的选择性和亲和力，而且可以干预难成药靶点，如蛋白-蛋白互作（PPI）。 　　在抗流感病毒类天然产物的研究中，上海药物所杨伟波课题组基于仿生模块化的策略（Nat. Commun. 2020, 11, 2151.; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9982-9992.; Nat. Commun. 2021, 12, 1304.），发展了Rh(III)催化双分子双碳氢键活化大环化反应。值得注意的是，该反应模式利用了原位产生导向基的方法，高化学选择性地分别实现了串联酰胺化-烷基化，串联酰胺化-烯基化与串联酰胺化-烯丙基大环化。这些成果为快速、高效地构建结构多样性的类天然肟大环库提供了有效的工具。 　　近日，研究团队对分子的构象进行了PMI分析，发现所得类天然肟大环库除了含有直线型和平面型构象外，还具有不可多得的球型构象。最后，研究团队对类天然肟大环库进行表型筛选，结果表明这类化合物具有抗流感病毒H1N1的活性（其中活性最新化合物IC50 = 0.57 μM，CC50 > 100 μM，SI >176），进一步，通过构效关系发现，目标分子中的肟基和α，β不饱和基团对活性的保持不可或缺。在无细胞毒浓度下，先导化合物对病毒造成的细胞病变有很好的保护作用。同时，免疫荧光实验证明目标化合物能够显著降低感染病毒核蛋白的荧光强度。相关成果于11月10日于Chem杂志在线发表。 　　上海药物所杨伟波研究员、黄蔚研究员、杨莉副研究员以及美国加州洛杉矶分校Kendall N. Houk教授为共同通讯作者。上海药物所郑明月研究员与左建平研究员为本研究给与了技术支持。上海药物所研究生王浩、李中玉、毕童钰、美国美国加州洛杉矶分校 Xiangyang Chen以及Jonathan J. Wong为共同第一作者。该研究项目得到了国家自然科学基金委NSFC（22171275）、科技部、中国科学院、上海市科委以及美国NSF等项目的资助。 　　论文链接：https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(22)00561-7
    234浏览量
    原文链接

  • 《Nat Commun | 上海药物所徐华强课题组合作破解甲酰肽受体模式化识别甲酰肽的保守机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-03-05
    • 甲酰肽是一类在氨基末端（N末端）具有甲酰化甲硫氨酸的多肽分子，是一种普遍存在的病原相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式（DAMP）。甲酰肽受体 (FPRs)家族作为一类模式识别相关G蛋白偶联受体 (GPCR)，能够特异性识别来源于入侵病原体或宿主受损线粒体中的甲酰肽，在人体固有免疫中扮演重要角色。FPRs由三个成员组成，包括FPR1、FPR2（也称为FPRL1）和FPR3，这些受体主要分布于中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞中，被甲酰肽激活后，一方面诱导中性粒细胞、肥大细胞等激活，释放炎症细胞因子，促使炎症发生；同时，作为趋化物招募巨噬细胞等快速富集，引起活性氧的产生消灭病原微生物，并对病原体以及受损组织进行吞噬清除，在免疫防御和调节过程起重要作用。FPRs与趋化因子受体、过敏毒素受体（C5aR1），类二十烷脂质分子白三烯B4和前列腺素D2（BLT和CRTH2）受体一起构成Gi偶联的趋化因子受体家族，分属于A类GPCR的γ分支，主要通过偶联G蛋白家族中的Gi/o异源三聚体介导信号传递。 　　FPR1和FPR2在氨基酸序列上高度相似，然而，两者显示出不同的甲酰肽偏好性。FPR1倾向于高亲和力结合短甲酰肽，例如典型的甲酰肽fMLF (N-formyl-Met-Leu-Phe)，而FPR2偏向结合较长的肽或具有特定序列的肽，例如酚溶性调节蛋白α（PSMα），一种金黄色葡萄球菌产生的甲酰肽毒素。大量研究发现，FPR1和FPR2，尤其是FPR2，表现出明显的配体杂乱性，除了能够模式化识别广泛来源的甲酰化多肽配体外，还可以识别一系列结构和功能不一样的非甲酰化蛋白或脂质配体，包括血清淀粉样蛋白A (SAA)、HIV病毒来源多肽、鼠疫病原体耶尔森氏菌的致病毒素、β淀粉样蛋白以及脂质配体LXA4和Resolving D1等，表现出促进炎症或抗炎效应。开发偏向性激活FPR2消炎信号通路的激动剂药物是目前靶向哮喘、阿尔兹海默症以及心脑血管疾病等药物研究领域的热点和前沿。 　　前期，上海药物所徐华强课题组通过冷冻电镜技术解析并报道了首个甲酰肽受体FPR2结合多肽配体WKYMVm的近原子分辨率结构，结合多种实验方法揭示了FPR2的配体正性结合口袋特性以及配体识别多样性的可能结构因素（庞大的配体结合口袋以及构象活跃的胞外结构域），阐释了FPRs受体家族识别甲酰肽的潜在的保守识别模式。为进一步确证FPRs识别甲酰肽的保守机制以及配体结合多样性分子机制，科研团队与美国匹兹堡大学张诚课题组合作，解析了甲酰肽fMLFII激活下FPR1-Gi和FPR2-Gi信号复合物，以及抗炎多肽CGEN-855A和化合物Compound 43结合FPR2-Gi复合物的冷冻电镜结构（2.9埃 - 3.2埃），并结合细胞水平功能分析揭示了甲酰肽识别并激活FPRs的保守模式，阐述了FPR1和FPR2结合不同长度甲酰肽的选择性决定因素等，为深入了解甲酰肽受体家族的配体识别和激活机理以及靶向FPRs理性药物设计提供了重要的结构基础和理论依据。研究论文“Molecular recognition of formylpeptides and diverse agonists by the formylpeptide receptors FPR1 and FPR2”于2月25日在线发表于国际知名期刊Nature communications。 研究发现，甲酰肽fMLFII以N端朝口袋内部的方式结合到FPR1和FPR2上，与科研人员前期用计算机模拟得出的结论一致。结构比对发现，fMLFII在FPR1和FPR2中的结合模式高度相似，其N末端的甲酰基与FPR1/FPR2配体结合口袋内部保守的氨基酸残基D3.33, R5.38 和R5.42形成极性相互作用网络，这三个保守的氨基酸充当“钳子”的作用，将甲硫氨酸侧链以正确的构象定位到口袋底部由保守氨基酸W6.48 、P5.50、F6.44以及V3.40形成的狭窄的激活腔中，引起腔内氨基酸构象变化，进而激活FPRs，这表明FPR1/FPR2通过保守的模式识别甲酰肽。值得注意的是，保守激活腔内的氨基酸W6.48 、P5.50、F6.44以及V3.40是Class A 类GPCRs激活的关键基序。通过比较WKYMVm, 甲酰肽fMLFII, CGEN-885A以及Compound 43四种不同配体结合的FPR2结构发现，虽然这些配体在FPR2正性结合口袋的结合模式各异，但是三种多肽配体的C端/N端甲硫氨酸侧链以及Compound 43的氯苯基在保守激活腔中构象高度重合，并且均与保守氨基酸D3.33, R5.38 和R5.42形成极性相互作用网络，表明不同FPRs配体与甲酰肽配体共享上述相似的受体激活分子机制。 　FPR1和FPR2对不同的甲酰肽具有结合的偏好性，研究结果表明，FPR1上的非保守氨基酸Y2576.51和F1023.29与甲酰肽形成更多的相互作用，相比于FPR2，FPR1的近胞外端结构更为狭窄，在空间上限制了长链甲酰肽与其结合，这些因素共同决定了FPR1偏好性识别短链甲酰肽而FPR2倾向于结合长链甲酰肽。 　　上海药物所副研究员庄友文、美国匹兹堡大学博士后Lei Wang为该论文的共同第一作者，上海药物所为第一单位。徐华强研究员、张诚教授为共同通讯作者。参加这项研究的还有上海药物所研究生郭嘉、王悦和刘卫一，以及匹兹堡大学博士后孙大鹏，其中，郭嘉在冷冻电镜样品制备和数据处理过程中做出了重要的贡献。此项工作得到了美国国立卫生研究院、科技部重点研发计划项目、中国科学院先导计划、上海市科技重大专项以及中国科学院特别研究助理项目经费支持。 　　文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28586-0#Sec17 　　关联文章：https://www.nature.com/articles/s41467-020-14728-9
    62浏览量
    原文链接