《I型精氨酸甲基转移酶是向免疫系统揭示致癌爱泼斯坦-巴尔病毒的干预点》

  • 来源专题:动植物疫病
  • 编译者: 刘小燕
  • 发布时间:2022-12-30
  • 致癌爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)可以逃避免疫系统,但有一个跟腱:其基因组维持蛋白EBNA1。事实上,EBNA1对病毒基因组维护至关重要,但抗原性也很高。因此,EBV似乎进化出了一个系统,其中EBNA1的甘氨酸-丙氨酸重复(GAr)将其自身mRNA的翻译限制在最低水平,以确保其基本功能,从而最大限度地减少免疫识别。因此,定义干预点来干扰基于GAr的翻译抑制是触发对携带EBV的癌症免疫反应的重要一步。宿主蛋白核素(NCL)通过与病毒EBNA1 mRNA的GAr编码序列中形成的G-四重症(G4)的直接相互作用,在这个过程中发挥着关键作用。在这里,我们表明,NCL的C端精氨酸-甘氨酸(RGG)基序通过介导NCL与EBNA1 mRNA的G4相互作用,在基于GAr的抑制翻译中的作用至关重要。我们还表明,这种相互作用取决于I型精氨酸甲基转移酶家族,特别是PRMT1和PRMT3:针对这些酶的药物或小干扰RNA可以防止NCL对EBNA1 mRNA的G4的有效结合,并缓解基于GAr的翻译和抗原表现的抑制。因此,这项工作将I型精氨酸甲基转移酶定义为干扰EBNA1和EBV免疫逃避的治疗靶点。
  • 原文来源:https://academic.oup.com/nar/article/50/20/11799/6814449
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    • 来源专题:COVID-19科研动态监测
    • 编译者:zhangmin
    • 发布时间:2020-10-14
    • 9月29日,美国西北大学的研究人员在Science Signaling上发表题为“High-resolution structures of the SARS-CoV-2 2′-O-methyltransferase reveal strategies for structure-based inhibitor design”的文章。 文章称,目前还没有针对SARS-CoV-2的特异性抗病毒疗法,为了促进基于结构的药物设计,研究人员对SARS-CoV-2 nsp16-nsp10 2'- O-甲基转移酶复合物进行了X射线晶体学研究,该复合物甲基化Cap-0病毒mRNA,以提高病毒蛋白翻译,避免宿主免疫检测。研究人员确定了与甲基供体S-腺苷蛋氨酸(SAM)、反应产物S-腺苷高半胱氨酸(SAH)或SAH类似物西奈芬净(SFG)结合的nsp16-nsp10异二聚体的结构。研究人员还确定了与甲基化Cap-0类似物m7GpppA以及SAM或SAH结合的 nsp16-nsp10复合物的结构,将这些结构与已发表的其他beta冠状病毒的nsp16结构进行比较分析后发现,在与m7gpppa结合的地方有可开放和封闭的灵活环状构象。几种结构中结合的硫酸盐表明了核糖核酸骨架磷酸盐在核糖核酸结合槽中的位置,在与活性位点相反的蛋白质表面发现了其他的核苷酸结合位点。这些不同的位点和保守的二聚体界面可用于开发抗病毒抑制剂。 原文链接:https://stke.sciencemag.org/content/13/651/eabe1202
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-02-22
    • 在一项新的研究中,来自美国科罗拉多大学博尔德分校的研究人员发现当涉及到抵御入侵者时,细菌的运作方式与人类细胞极为相似,它们拥有开启和关闭免疫途径所需的相同核心分子机制。他们还揭示了这种共享的古老分子机制---一群称为泛素转移酶(泛素转移酶)的酶---是如何运作的。他们说,更好地了解并有可能重新编程这种分子机制,最终可能为治疗一系列人类疾病(从类风湿性关节炎和克罗恩病等自身免疫性疾病到帕金森病等神经退行性疾病)的新方法铺平道路。相关研究结果于2023年2月8日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“An E1–E2 fusion protein primes antiviral immune signalling in bacteria”。 论文共同通讯作者、科罗拉多大学博尔德分校生物化学系助理教授Aaron Whiteley说,“这项新的研究表明,我们与细菌没有什么不同。通过研究这些细菌过程,我们可以学到很多关于人体如何发挥作用的知识。” 下一个CRISPR? 这项新的研究并不是第一次展示细菌可以教给人类的东西。越来越多的证据表明人类免疫系统的一部分可能起源于细菌,而且在植物和动物王国中,进化产生了更复杂的细菌抗病毒工具。 2020年,美国加利福尼亚大学伯克利分校生物化学家Jennifer Doudna因CRISPR获得了诺贝尔奖,这是一种基因编辑工具。细菌利用CRISPR来对抗噬菌体。围绕CRISPR的讨论点燃了科学界对蛋白和酶在抗噬菌体免疫反应中所发挥的作用的新兴趣。 Whiteley说,“在过去的三到五年里,人们已意识到它不会随着CRISPR而结束。它的潜力是如此之大。” 进化史中的缺失环节 在这项新的研究中,Whiteley和论文共同第一作者Jane Coffin Childs与加州大学圣地亚哥分校的生物化学家合作,进一步了解一种名为cGAS(环状GMP-AMP合酶)的蛋白,人们以前已发现它既存在于人类中,也以一种更简单的形式存在于细菌中。 在细菌和人类中,当细胞感觉到病毒入侵时,cGAS对于启动下游防御至关重要。但是在细菌中是什么在调节这个过程,以前是不知道的。 Whiteley团队使用一种称为低温电镜的超高分辨率技术以及其他遗传和生物化学实验,近距离观察了cGAS在细菌中的进化前身的结构,并发现了细菌用来帮助cGAS保护细胞免受病毒攻击的额外蛋白。具体来说,他们发现细菌利用一种精简的泛素转移酶“一体化版本”来修饰它们的cGAS,其中泛素转移酶是一个复杂的酶集合,在人类中控制免疫信号转导和其他关键的细胞过程。 Ledvina说,由于细菌比人类细胞更容易进行基因操作和研究,这一发现为研究工作开辟了一个新的机会。“细菌中的泛素转移酶是我们了解这些蛋白进化史的一个缺失环节。” 对蛋白进行编辑 这项新的研究还揭示了这种分子机制是如何起作用的,确定了两种关键成分---称为Cap2(CD-NTase-associated protein 2)和Cap3(CD-NTase-associated protein 2)的蛋白---分别作为cGAS反应的开启开关和关闭开关。 Whiteley解释说,除了在免疫反应中发挥关键作用外,泛素在人类中还可以作为一种细胞垃圾的标记,引导多余或旧的蛋白被分解和破坏。当这个系统由于突变而失灵时,蛋白就会堆积起来,帕金森病等疾病就会发生。 这些作者强调,还需要进行更多的研究,但这一发现打开了令人兴奋的科学大门。就像科学家们将古老的细菌防御系统CRISPR改编成可以剪除DNA突变的剪刀式生物技术一样,Whiteley相信这种细菌泛素转移酶的一部分---Cap3,即“关闭开关”---最终可能经编程后对缺陷的蛋白进行编辑并治疗人类疾病。 Whiteley说,“我们对泛素转移酶及其进化过程了解得越多,科学界就越有能力在治疗上靶向这些蛋白。这项新的研究提供了非常明确的证据表明我们体内对维持细胞至关重要的分子机制起源于细菌,做着一些非常令人兴奋的事情。” 参考资料: Hannah E. Ledvina et al. An E1–E2 fusion protein primes antiviral immune signalling in bacteria. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05647-4.