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《世界首个CRISPR基因编辑治疗艾滋病的临床试验数据发布》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-04

  • 本文内容转载自“生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/eQ9vSFKE870z3JLzk9RY3g

    2023年10月25日，Excision BioTherapeutics在第30届欧洲基因与细胞治疗学会（ESGCT）年会上上介绍了正在进行EBT-101治疗艾滋病的1/2期临床试验的积极中期数据。这是一款基于CRISPR-Cas9基因编辑的艾滋病疗法，也是全球首个使用CRISPR基因编辑治疗艾滋病的人体临床试验，该疗法于2021年底获得美国FDA批准进行人体临床试验。

    该公司表示，建立EBT-101的安全性和生物分布是临床计划中重要的第一步。在前三名临床试验参与者中，使用EBT-101治疗没有导致严重的不良事件或剂量限制毒性，所有报告的不良事件都是轻微和可逆的。此外，所有参与者的血液中检测到EBT-101，治疗产生了积极的生物分布。这些初步观察提供了重要的临床数据，支持将该临床试验推进到下一个剂量水平（从9.0x1011vg/kg提高到3.0x?1012vg/kg）。Excision公司首席执行官 Daniel Dornbusch 表示，Excision致力于为感染性疾病患者开发基于CRISPR的治愈性疗法。EBT-101是一种基于CRISPR的基因疗法，正在测试作为艾滋病的功能性治愈的潜在疗法。我们认为，分享这一初步安全性和生物分布数据对艾滋病群体，以及正在开发的其他适应症的基因疗法来说很重要。

    艾滋病（AIDS），全称是获得性免疫缺陷综合征，这是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性极大的传染病。HIV病毒可以攻击并严重破坏人体免疫系统，因此艾滋病患者常常因免疫能力不足而发生二次感染或罹患肿瘤，这也使得艾滋病患者的死亡率极高。据联合国艾滋病规划署数据，全球范围内HIV携带者和艾滋病患者人数从2013年末的3430万人增至2018年末的3800万人，且数量仍在快速增长。虽然，抗逆转录病毒疗法（ART）的不断进步使得艾滋病患者的寿命和预后大大延长，但也会带来严重的副作用，以及出现耐药性。更重要的是，HIV作为一种逆转录病毒，它可以将其基因组整合到宿主细胞的染色体上，这意味着当前的抗逆转录病毒疗法只能抑制病毒，无法彻底清除体内的HIV病毒，也就无法彻底治愈艾滋病。

    Excision公司表示，现有的艾滋病标准治疗方法是抗逆转录病毒疗法，该疗法可以防止HIV病毒在体内的复制，但无法清除HIV病毒，患者需要长期持续接受治疗，会导致严重的副作用并影响患者生活质量。而基于CRISPR基因编辑技术的疗法则有望取代当前的抗逆转录病毒疗法，实现对艾滋病的“彻底治愈”。

    2020年11月，美国天普大学和内布拉斯加大学医学中心的研究人员在 Nature Communications 期刊上发表研究论文。成功地在非人灵长类动物的基因组中编辑并清除了与HIV密切相关的SIV-a病毒，这在艾滋病研究中迈出了重要一步。这一突破也使得人类比以往任何时候都更接近于开发出彻底治愈艾滋病的方法。这项研究突破意味着人类已经找到了有望彻底终结艾滋病噩梦的新方法。Excision公司获得了天普大学的授权进行临床研究开发。

    众所周知，CRISPR-Cas9基因编辑能够精准地对DNA双链进行切割，导致DNA双链断裂，基于这一原理，我们可以通过CRISPR-Cas9对已经整合到人体染色体中的HIV病毒基因组进行切割。但是，如果只切割一个位点，那么它们很容易进行修复，而且容易导致被切割位点附近发生基因变异。该疗法则使用了多次切割，以彻底打碎HIV病毒基因组，从而实现对HIV病毒的彻底清除。

    此前在非人类灵长类动物中进行了测试表明，使用腺相关病毒（AAV9）载体递送的CRISPR-Cas9系统可以到达广泛到达骨髓、淋巴结、脾脏等病毒所在的组织，尤其是HIV病毒的重要宿主细胞CD4+T细胞，进而清除其中的病毒。除了基于CRISPR的艾滋病疗法之外，该公司的研发管线还包括使用CRISPR技术清除乙肝病毒（HBV）、单纯疱疹病毒（HSV）、乳头多瘤空泡病毒（JCV）。

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    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
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    • 什么是基因组编辑？ 基因组编辑（Genome Editing）也称“基因编辑”（gene editing），是“使科学家能够改变生物体DNA的系列技术”。这些技术通过在基因组内部目标位置添加、改变或去除遗传物质来编辑DNA。 基因组编辑其实不算新鲜，科学家们早已使用各种技术创造了数十年的遗传修饰生物（GMOs），但这些技术往往缓慢、昂贵且无法安全可靠地用于人类治疗。随着被称为CRISPR-Cas9系统的发现，比现有技术更快、成本更低、更准确的编辑系统应运而生，诸如ZFNs和TALENs系统。CRISPR-Cas9改编自一种天然存在的、保护细胞免受病毒感染的细菌基因组编辑系统，科学家们已经证明CRISPR可通过在预定的靶位点切割DNA在人体细胞中起作用，从而允许科学家插入不同的DNA序列。 （1）基因组编辑的关键优势与应用 基因组编辑的主要作用在于人类健康和疾病治疗，同时还有一些其他方面应用（见表1）：它可用于提高农业生产力、食品安全性和食品的营养质量；通过基因组编辑可以使物种更能抵抗疾病和气候变化，也可促进环境保护；此外，利用基因组编辑改进工业生物过程和生物燃料也会产生额外的好处。 （2）基因组编辑技术的作用与局限 目前关于CRISPR的研究主要集中在动物和实验室培养模型上，人类应用领域方面的研究也在逐渐增多。基于CRISPR的治疗方案已在人体中得到了初步应用，它可治疗甚至治愈一些单基因遗传疾病，如囊肿性纤维化、血友病和镰状细胞贫血症。在某些类型的癌症中，针对工程细胞的免疫治疗试验也正在进行。从中期来看，CRISPR可用于降低遗传基础更复杂的其他疾病的总体风险，但许多包括心脏病、糖尿病、神经系统疾病和精神疾病在内的常见疾病虽有数十或数百种已知的遗传风险因素，但往往也受一系列诸如压力、饮食和毒素暴露等环境因素的影响，因而目前这项技术的应用存在一定的局限，不过今后可能会有越来越多的进展。 现行监管与治理框架 围绕人类基因组编辑的监管和治理框架目前分为两个不同类别，即种系编辑框架和体细胞编辑框架。种系编辑是对人类卵子、精子或胚胎的修饰，用于改变尚未出生的人的遗传物质，这种改变可以传递给后代。体细胞编辑则是对诸如肝脏、心脏或大脑等不会传递给后代的细胞遗传物质进行修饰。 （1）种系编辑规范 许多国家都对人类胚胎实验进行了限制，且大多数发达国家都通过了禁止或取消人类种系编辑的法律，包括加拿大、德国、法国、韩国和美国。自1979年以来，美国国立卫生研究院的人类胚胎研究小组一直坚持“14天规则”，即将人类胚胎研究限制在其产生或发育阶段的14天之内。 （2）体细胞编辑框架（不可遗传的遗传变化） 直体细胞编辑的监管程序属于医疗产品的监管范围，并受临床试验过程的约束。 （3）国际治理框架 围绕人类基因组编辑技术的伦理和监管框架，国际上已进行了多次对话。在2016-2018年间，经济合作与发展组织（OECD）的科学技术和创新主任主持了一系列围绕体细胞基因组编辑的国际会议。经合组织成员国政府、科学家、医生、生物伦理学家、民间社会和其他相关人士都共同探讨了技术现状和利益相关者的关注点。会议表明，成员国立法机构和监管机构之间可能需要协调一系列问题，包括： •进行特定基因组编辑可接受的风险程度； •当多方观点未达成一致时，应用哪一方的宗教或文化价值体系来决定什么样的应用可以被接受？ •如何将公众意见纳入每个国家的决策过程？ •领导者如何确保公众成员有足够的基因知识能够参与决策？ 公共目的考量 基因组编辑疗法正处于人类试验的初始阶段，因此其可行性、安全性和影响程度仍然未知。一些关键变量最终将决定基因组编辑技术在未来的使用方式，目前已知的变量包括： •技术可行性——细胞基因编辑是否可以有效地介导成年人的健康结果以及它对于哪些疾病是有效的。 •安全性——受影响者的健康结果及其对基因组编辑的免疫反应。 •所有权和创新——技术是由少数专利持有者拥有并限制其他创新者使用，还是可被广泛拥有和使用。 •可及性——治疗和改进是可供所有人享用还是只有少数人能够负担并使用，以及这种技术在先进经济体和新兴经济体中的可用程度。 •控制——访问权限对所有人开放还是需要专门的许可证才可使用该技术; “生物黑客”、自我实验是否被允许。 （1）短期问题 以下伦理问题对正在进行的研究和临床试验有直接影响： •人类胚胎实验的伦理——人类胚胎实验应以何种限度进行将是各国的持续争议点。公众对人类基因组编辑的看法以及各国家利益相关者的倡导活动之有效性都将影响其结果。 •临床试验——体细胞中人类基因组编辑的临床试验面临与其他形式的医疗产品相同的道德问题，包括获取患者的同意、确保患者的安全、平衡尤其是第一次人体试验的风险与收益等。 在人类健康方面，应用不直接编辑人类DNA的CRISPR技术也存在一些忧虑： •生物安全忧虑——CRISPR技术使得病原体的基因编辑可被广泛实现，但其生物安全威胁评估尚无定论。 •生物多样性忧虑——些饱受推崇的CRISPR“基因驱动”应用，例如通过植入缺陷基因降低携带疟疾的蚊子传播病原体的能力，这可能会对整个生物多样性、农业、粮食安全和气候稳定造成意想不到的后果。 （2）中期问题 当人类基因组编辑技术变得更加先进并可用于医疗领域时，可能会出现一些其他问题，包括： •定价及报销——人类基因组编辑治疗存在价格欺诈的风险以及国家和私人保险公司的差异化报销比，这可能会导致人口健康结果（population health outcomes）的显著差异。 •自主性——如果消费者可以自己动手使用该技术，则可能会出现关于消费者自我管理或实验的安全性问题。自行基因编辑不大可能与临床治疗具有同等的安全性和有效性。 •许可与授权——当一些患者无法在主流医疗环境中获得服务时，他可能会转向未经授权的诊所寻求基因组编辑服务。因此需要许可制度或其他保护措施以确保患者的安全。 （3）长期问题 从长远来看，一旦一项技术变得成熟和普遍，其影响就会变得更加难以预测。人类基因组编辑技术的广泛使用可能会产生严重的社会影响，虽然这些后果在未来很长一段时间内可能不会发生，但在技术发展的初始阶段时刻考虑到这种后果是非常重要的。 •社会不平等——如果基因组编辑被广泛采用且只有特定群体才可享用，社会不平等现象可能会被加剧，国家内部以及发达国家和发展中国家之间的经济鸿沟也将被扩大。 •定向进化——些国家可能会强制进行基因组工程来减少国家医疗保健支出和残疾支出，或为追求某些国家目标（人口智力、种族或民族构成）利用该技术开展优生学（eugenics）项目。
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  • 《“香蕉艾滋病”基因编辑成避免香蕉灭绝的希望》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育
    • 编译者：zhangyi8606
    • 发布时间：2019-12-13
    • 南美洲是香蕉生产和出口大国，南美的厄瓜多尔是世界上最大的香蕉出口国，哥伦比亚、哥斯达黎加和危地马拉也是香蕉的大生产国。 香蕉种植园最怕的就是真菌感染，1950年，一种叫做巴拿马病的香蕉传染病爆发，直接导致当时在南美洲广泛种植的香蕉品种大麦克香蕉（Gros Michel）彻底绝种。 此后，科学家培育出对巴拿马病有抵抗能力的新品种卡文迪什香蕉（Cavendish），取代大麦克香蕉，成为目前最广泛种植的香蕉品种，现在，卡文迪什香蕉占全世界香蕉总销量的99%。 香蕉危在旦夕 然而，感染香蕉的真菌也一直在进化，巴拿马病的一个变种黄叶病热带第4型，出现了。黄叶病热带第4型，是由真菌感染导致，一旦感染香蕉，就会导致水分及养料无法输送，使香蕉树中心部分萎缩发黑，2-3年内更可令香蕉园内所有香蕉彻底枯萎。 可怕的是，这种真菌的孢子能潜伏在泥土中30年以上，因此一旦感染过的土地，就不能再种植香蕉，而且这种真菌能通过水滴及依附在机器或鞋子上的少量泥土传播。这种可怕的香蕉传染病被形象的称呼为香蕉艾滋病，这种香蕉艾滋病之前已在亚洲广泛传播。 “香蕉艾滋病”蔓延，CRISPR基因编辑成为避免香蕉灭绝的唯一希望 然而，就在上个月，哥伦比亚政府证实，黄叶病热带第4型已经传播到了哥伦比亚的四个香蕉种植园。 遏制黄叶病热带第4型传播的唯一方法就是销毁种植园所有植物，并关闭整个种植园数十年。因为这种真菌的孢子可以在土壤中存活30年以上，杀菌剂对它们根本无效。 由于卡文迪什香蕉的广泛种植，黄叶病热带第4型一旦大规模传播，将很可能彻底摧毁整个香蕉种植业。因此设计并培育能够抵抗这种病害的新一代香蕉，变得非常紧迫。 由于卡文迪什香蕉是无性繁殖的，没有种子，只能通过克隆进行繁殖，因此无法通过传统育种方法赋予它对黄叶病热带第4型的抗病性。 佛罗里达大学植物病理学家兰迪·普洛茨（Randy Ploetz）认为，想从这种真菌手里挽救卡文迪什香蕉，或许只有一种办法，那就是修改它的基因组。 澳大利亚的一个研究团队已经开始这项研究，他们使用CRISPR基因编辑技术，将野生香蕉中的一个基因加入到卡文迪什香蕉基因组中，来增强卡文迪什香蕉对真菌的抵抗力。目前他们已经开始在田间测试这种改良香蕉。 澳大利亚昆士兰科技大学的生物技术专家 James Dale 说，从今年7月开始，越来越多的人咨询他转基因香蕉的问题，因为黄叶病热带第4型已经传播到了哥伦比亚，哥伦比亚宣布进入国家紧急状态，人们对转基因香蕉的兴趣越来越浓厚。 一个有吸引力的选择 其实，这这不是商业种植香蕉品种第一次面临灭绝。1950年，一种叫做巴拿马病的香蕉传染病爆发，直接导致当时在南美洲广泛种植的香蕉品种大麦克香蕉（Gros Michel）彻底绝种。 好在卡文迪什香蕉被培育出来，它能够抵抗巴拿马病，而且韧性足以承受出口过程中的搬运，并且具有被广泛接受和认可的味道，很快，卡文迪什香蕉取代了大麦克香蕉，称霸出口香蕉市场。 然而，这一次面临的麻烦更大，因为目前没有天然存在的香蕉同时具有卡文迪什香蕉的品质和对黄叶病热带第4型的抵抗力 导致黄叶病热带第4型的真菌如此强大，真菌的孢子可以在土壤中存活30年以上，杀菌剂对它们根本无效。研究人员认为，卡文迪什香蕉可能在未来几十年内逐渐灭绝，除非能够对其进行修饰以抵抗这种真菌。 澳大利亚昆士兰科技大学的生物技术专家 James Dale 的团队，一直致力于通过从野生香蕉中选取抗病基因，对卡文迪什香蕉进行基因改造，该基因赋予了对黄叶病热带第4型抗性。 2017年他们通过一次小型试验取得了令人鼓舞的结果后，然后研究团队开始了一项较大规模的研究。他们在澳大利亚北部的半公顷的土地上种植了转基因的卡文迪什香蕉。 结果表明，这种转基因香蕉的状况很好，对真菌的抵抗能力很好。 “香蕉艾滋病”蔓延，CRISPR基因编辑成为避免香蕉灭绝的唯一希望 他计划在2021年研究结束后，向澳大利亚监管机构申请批准销售转基因卡文迪什香蕉。但是，无法预测监管机构是否会批准或需要多长时间才能获得批准。 即使这种转基因香蕉获得批准生产，能不能卖得出去也可能是一个问题。转基因作物长期以来一直在世界范围内受到公众的抵制，尤其是在欧洲。他们的研究团队拥有这种出色的香蕉，对黄叶病热带第4型拥有良好的抵抗能力，但是消费者是否会购买完全是另一个问题。 用CRISPR去改造香蕉 James Dale 的团队正在使用CRISPR基因编辑技术来改造卡文迪什香蕉的的基因组，以增强其对黄叶病热带第4型的抵抗力。 具体来说，他们尝试打开卡文迪什香蕉的一个休眠基因，该基因赋予香蕉对黄叶病热带第4型。 这种方法不需要引入外源基因，因此可能更容易通过监管部门的批准。 但是这项工作仍处于初期阶段，要等到几年才能进入试验阶段 “香蕉艾滋病”蔓延，CRISPR基因编辑成为避免香蕉灭绝的唯一希望 一家英国的生物技术初创公司Tropic Biosciences，正试图使用CRISPR基因编辑技术来增强卡文迪许香蕉的免疫系统。 所有植物都产生控制其自身某些基因活性的小链RNA。最近的研究表明，这些RNA链中的某些有时可以抑制病原体中的基因，使入侵者瘫痪。这家生物技术公司正在使用CRISPR编辑卡文迪什香蕉中的RNA链，从而使黄叶病热带第4型中的基因沉默。 能否被接受是个问题 但目前尚不清楚世界各地的监管机构将如何迎接基因编辑香蕉。 2016年，美国农业部决定不对使用CRISPR基因编辑蘑菇进行监管，这表明美国可能会以类似方式处理CRISPR基因编辑香蕉。 哥伦比亚、智利、巴西、日本和以色列政府已经发布了官方声明，表明他们也可能对CRISPR基因编辑农作物宽容。 但是，欧盟已经表示，将像对其他转基因食品一样严格评估基因编辑作物。 瑞典农业科学大学植物遗传学家 Rodomiro Ortiz，支持研究人员正在进行的针对卡文迪什香蕉的基因编辑，但他告诫不要只专注于对卡文迪什香蕉的改良。 除了卡文迪什香蕉以外，地球上还有一千多种其他类型的香蕉。虽然它们有的不及卡文迪什香蕉的产量，有的无法运输，有的味道不好。但是，它们是一个巨大的香蕉宝库，商业香蕉公司可以尝试改良这些品种来建立替代品种，这样也能让人们吃到多种多样的香蕉。
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