麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所针对罕见的遗传性运动障碍弗雷德里奇性共济失调(FA)进行了一项新的研究和药物发现，FA会对神经系统造成进行性损害。FA起因于基因突变，导致细胞能量产生的细胞器线粒体功能障碍。这种疾病是最常见的线粒体疾病，在美国每5万人中就有1人患有这种疾病。目前还没有得到批准的治疗方法。
这项被称为“弗里德里奇共济失调加速器”的新研究得到了弗里德里奇共济失调研究联盟(FARA)的慷慨资助，该联盟与支持治疗共济失调研究的CureFA基金会和EndFA组织合作。弗里德里奇的共济失调加速器将帮助在布罗德建立一个研究团队，专注于了解FA背后的分子机制，最终目标是开发该疾病的治疗策略。
Vamsi Mootha，一个广泛的研究所成员和新陈代谢项目的联合主任，将领导这项工作。
“弗里德里奇的共济失调加速器的目标是组建一个研究小组，用基因组学的力量来研究这种使人衰弱的疾病，”Mootha说，他也是霍华德休斯医学研究所的研究员，同时也是哈佛医学院和马萨诸塞州总医院的医学教授。
FARA的首席执行官Jennifer Farmer说:“我们相信，建立合作伙伴的协作社区和投资于研究对于发现FA的治疗方法是至关重要的。”“我们很高兴我们的团队中有来自Broad研究所的研究人员，他们为英足总的研究社区应用了新颖的想法和技术，并带来了新的专业知识。”
研究途径
FA是由编码线粒体蛋白frataxin的基因突变引起的，该基因帮助合成铁硫簇，而铁硫簇是细胞和能量产生机制的重要组成部分。这种突变导致这种蛋白质的低水平，从而导致肌肉无力和萎缩，失去平衡和协调能力，以及其他健康并发症。出现症状最常见的是儿童，大多数儿童在十几岁或二十岁出头时需要拐杖、步行者或轮椅。
在最近的研究中，由CureFA基金会、Hamilton家族和Marriott基金会赞助，Mootha和他的合作者发现细胞内有限的氧气，或缺氧，可以使缺乏frataxin的细胞恢复活力。这些在细胞中的初步发现让Mootha和他的同事们兴奋，他们接下来的研究表明，当FA的小鼠模型被放置在低氧环境中时，低氧可以改善共济失调，或者协调性差。这项研究表明，缺氧，或者类似于缺氧效果的小分子，有可能治疗这种疾病。Mootha和他的团队将在弗雷德里奇的共济失调加速器的支持下继续这项研究;他们将在缺乏frataxin蛋白的FA小鼠模型中探索低氧和“低氧激发”方案，并将描述这些方案的生理效应。
“低氧对这些共济蛋白缺乏的细胞和老鼠有巨大的好处，但对人类病人来说，达到这些水平就像是生活在西藏的山顶上，”Mootha说。“我们正试图想出更实用、安全、有效的方法来驾驭这种全新的生物学，想想‘药片里的低氧’。”
弗里德希氏共济失调加速器将从研究支持其他工作,与Gary Ruvkun准会员合作,哈佛医学院的遗传学教授和马萨诸塞州总医院,确定新的小分子或救援frataxin-deficient bacteria-derived分子细胞的人类和秀丽隐杆线虫,蛔虫生物模型。在与Broad的药物再利用中心的合作中，科学家们将在细胞模型中测试数千种fda批准的小分子，以及在蠕虫模型中测试数千种细菌作为“益生菌治疗”的能力，以使异位霉素缺乏的蠕虫恢复活力。
遗传根
并行,弗里德希氏共济失调加速器将直接通过研究目标的遗传根FA Broad研究所核心成员David Liu教授理查德·叫法和叫法变革性技术研究所的主任医疗广泛理工学院和哈佛大学化学与化学生物学教授。
这种紊乱最常见的原因是frataxin基因的遗传密码中一个三字母部分的长时间重复。刘和他的实验室计划使用基因组编辑工具修复该基因，这可能恢复弗拉欣蛋白水平，并有可能缓解症状或完全预防疾病。
“我的团队很高兴能与Mootha和Ruvkun团队合作，探索这种毁灭性基因疾病的潜在新疗法，”刘说，他也是霍华德休斯医学研究所的研究员。“我们希望应用新的基因组编辑技术，如基础编辑和主要编辑，以直接纠正弗雷德里奇共济失调的遗传原因。”
弗里德里奇的共济失调加速器的一个重要组成部分将支持“催化剂”项目，该项目将邀请布罗德大学的其他研究人员来探索为什么FA会在身体的某些细胞中表现出来，而不是在其他细胞中。
“在许多罕见的线粒体疾病中，弗里德赖希的共济失调是最常见的，就这个问题而言，我们还没有一种fda批准的治疗方法，或者其他300种罕见的线粒体疾病，”Mootha说。“这些病人需要新的东西。在布罗德研究所，我们很高兴能将研究人员聚集在一起，使用最新的基因组技术来增进对该病的了解和治疗。”
