2023年12月21日，西奈山伊坎医学院Brian S. Kim通讯在Cell发表题为Sensory neurons promote immune homeostasis in the lung的文章 ，发现JAK1信号在肺感觉神经元中具有免疫调控作用。
该研究引入了一种表达与过敏性疾病相关的人JAK1 gain of function(GoF)突变的小鼠模型。这些小鼠有类似过敏性皮炎的自发性皮肤炎症的表型，具体表现为免疫细胞浸润和表皮增厚。然而，它们的肺部在基线状态下与野生型小鼠相比没有炎症。这些发现表明JAK1激活在皮肤中促进炎症，但在肺部中没有此效应。尽管突变小鼠没有自发性肺部炎症，但用真菌过敏原刺激它们却可以引发比野生型小鼠更强烈的过敏性肺部表现。令作者惊讶的是，将JAK1突变限制在基质细胞中减少了过敏原诱导的肺炎，转录组分析显示这抑制了与哮喘相关的基因表达。因此，与免疫细胞不同，基质细胞中的JAK1激活使肺部对炎症产生抵抗。
作者查阅文献发现，感觉神经元可以通过释放神经肽抑制肺部炎症。作者发现对肺感觉神经元的药物破坏加剧了过敏原诱导的炎症。选择性地消融迷走神经而不是脊神经神经元也加重了炎症。综合这些结果，迷走神经感觉神经元至关重要地抑制过敏性肺炎症状。进一步分析显示，大多数迷走感觉神经元表达Jak1。在感觉神经元中选择性敲除Jak1的小鼠在过敏原刺激后肺部炎症更加剧烈。具体分析发现，在Jak1缺失小鼠的迷走神经节中，编码CGRPβ的Calcb表达减少。作者从体外分析计算预测JAK1下游的STAT6调控了Calcb的转录。因此，感觉神经元Jak1控制与肺炎症相关的神经肽表达。
鉴于ILC2在过敏性气道疾病中的作用，作者测试了CGRPβ是否直接调控ILC2。实验中，在存在CGRPβ的情况下刺激肺ILC2，只能导致较少的细胞因子产生。此外，额外CGRPβ处理抑制了ILC2的扩增和小鼠的肺炎。相反，阻断CGRPβ信号加重了炎症。因此，CGRPβ是一种抑制ILC2并限制过敏性气道疾病的神经源性神经肽。在证明感觉神经元Jak1丧失会加剧炎症后，作者测试了定向增强肺内神经元JAK1是否具有免疫保护作用。作者将编码人类JAK1 GoF突变的病毒递送到呼吸道，以实现迷走感觉神经元的选择性转染。然后，这些小鼠呈现了对过敏原诱导的肺炎的显著抑制。同样，仅在感觉神经元中有条件地表达突变也能保护小鼠免受气道炎症疾病的侵害。综合这些结果表明，神经元内在的JAK1信号通过调节CGRPβ等调节性神经肽促进肺部免疫稳态。
总之，作者利用新的小鼠模型揭示了JAK1信号的组织特异性和细胞内功能。这些发现强调了神经免疫通路在炎症中的新兴和重要性，并提出了根据靶向特定细胞群的方式优化JAK抑制剂治疗的新策略。
