《中国科研团队:新冠病毒已突变,有2个亚型,传染力有差异》

  • 来源专题:新发突发疾病(新型冠状病毒肺炎)
  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2020-03-05
  • 新冠病毒是否已经发生突变?如何突变?这是目前学界研究的焦点之一。中国科研团队最新发现显示:新冠病毒已于近期产生了149个突变点,并演化出了两个亚型,分别是L亚型和S亚型。研究发现,在地域分布及人群中的比例,这两个亚型表现出了很大测差异。其中S型是相对更古老的版本,而L亚型更具侵略性传染力更强。对不同亚型的深入了解,将有助于新冠肺炎的差异化的治疗和防控。

    以上研究来自中国科学院主办的《国家科学评论》(National Science Review)于3月3日发表的论文《关于SARS-CoV-2的起源和持续进化》(On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2)。

    论文通讯作者为陆剑研究员(北京大学生命科学学院生物信息中心)、崔杰研究员(中国科学院上海巴斯德研究所)。

    论文通过对目前为止最大规模的103个新冠病毒全基因组分子进化分析,发现病毒株已发生了149个突变点,而且多数是近期产生的。该研究揭示:新冠病毒已经演化出L和S两个亚型。其中101个属于这两个亚型。从占比上看,L亚型更为普遍达到70%,S亚型占30%。

    论文作者认为,根据新型冠状病毒的演变方式推测,L亚型和S亚型的传播能力、致病严重程度或许存在较大区别。

    论文称,两个亚型的区别在于病毒RNA基因组的第28144位点,L亚型是T碱基(对应亮氨酸,Leu),S亚型是C碱基(对应丝氨酸,Ser)。通过与其他冠状病毒比较,作者发现S型新冠病毒与蝙蝠来源的冠状病毒在进化树上更接近,从而得出S型相对更古老的结论。

    L亚型在武汉爆发的早期阶段更为普遍,而L亚型的发生频率在2020年1月初后有所下降。作者认为,人为干预可能对L亚型施加了更大的选择性压力,如果没有这些干预,L亚型可能更具侵略性和扩散得更快速。另一方面,由于选择压力相对较弱,在进化上较老且攻击性较小的S型可能在相对频率上有所增加。这些发现意味着,目前迫切需要结合基因组数据、流行病学数据和2019年冠状病毒病患者临床症状图表记录,进行进一步的全面研究。

    另外,值得注意的是,这103个样本显示,大部分患者只感染了L亚型或S亚型中的一个。但其中一位近期有过武汉旅行史的美国患者分离出的病毒株,显示其可能同时感染了L型和S型新冠病毒。不过,作者表示目前还无法排除新突变型的可能性。

  • 原文来源:;https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6321917
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    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-12-16
    • 新冠病毒奥密克戎突变株BA.5及BF.7已在国内形成大流行之势。虽然病毒的毒力下降,大多数人感染后症状轻微,但咳嗽发烧等问题仍对人们的工作与生活造成了困扰。并对老年人、有免疫缺陷或者其他基础疾病的人也造成了严重的健康威胁。对新冠各突变株高度有效的预防和治疗药物开发,仍然是我国的当务之急。 复旦大学基础医学院王乔实验室和艾棣维欣生物制药组成的科研团队,发现了对国内各新冠突变株均高度有效的广谱的中和抗体XG005,通过实验验证了其对新冠病毒野生型、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron BA.1、BA.2、BA.3、BA.4/5等各个毒株都具有超高的中和活性,并通过工程化改造,开发出了对应的单克隆抗体药物ADV2301(XG005M)。最新结果显示,其对国内正在流行的BA.5.2和BF.7突变株仍然保持着高度的中和效力。 近日,相关论文“Fortuitous Somatic Mutations during Antibody Evolution Endow Broad  Neutralization against SARS-CoV-2 Omicron Variants ”已在bioRxiv预印本上发表。 论文显示,研究人员基于XG005进行了工程化改造。改造后的抗体分子,在原中和抗体的超高中和活性基础上,可显著避免潜在的ADE(抗体依赖增强)副作用,增强药物的安全性;并且抗体的半衰期得到了延长,有效浓度维持时间可能达到半年以上。这意味着该款抗体药物除了有治疗作用外,还可能有长期的预防感染作用,提供被动免疫保护。 ▌超广谱中和抗体 XG005中和抗体是由研究人员从野生型毒株感染康复者的血清中分离得到,一共从血清中分离了48株抗体,通过不同毒株假病毒筛选鉴定,发现其中的一株XG005对当时出现的所有突变株WT、 B.1.1.7 (Alpha)、B.1.351 (Beta)、P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta) 和B.1.1.529 (Omicron)全部有超高的中和活性,对这些毒株的IC50指标分别达到了4ng/mL、5ng/mL、3ng/mL、6ng/mL和5ng/mL。 而用后续出现的其他突变株检验时,包括B.1.351-L242H、B.1.617.1 (Kappa)、C.37 (Lambda)、B.1.621 (Mu)等都保持着超高的中和活性。对后续奥密克戎新出现的各种子代突变株,如BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4/5的IC50,都维持在4 ng/mL、3 ng/mL、3 ng/mL、6 ng/mL和5 ng/mL的超高中和水平。最新结果显示,XG005对国内正在流行的BA.5.2和BF.7突变株仍然保持着高度的中和效力。 面对病毒的不断突变,全球已上市的抗体药物的效力已经大幅下降,礼来、再生元、葛兰素史克等多家药企的产品,都因对突变株无效而被停用。 在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区通过特殊审批的阿斯利康抗体药物Evusheld(AZD7442/恩适得)对BA.5及子代的中和效力也已大幅下降。根据报道显示,其对BA.4/5的中和效力已下降至609 ng/mL。 中国国内厂商中,仅腾盛博药的长效新冠抗体药物,安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在中国于2022年7月批准紧急使用。根据相关数据,其对于奥密克戎突变株虽然还保持一定的中和效果,但也出现了实质性的下降,对BA.4/5的IC50下降至2405 ng/mL。 全球范围内,仅剩礼来制药的Bebtelovimab(LY-COV1404)抗体药物对BA.4/5还保持着高效。但近期FDA已撤销其上市许可,原因是其对美国最新的突变株BQ.1等失去效力。 ▌超保守中和表位 XG005拥有如此广谱而高效的中和效力,其中和表位引起了科研人员的关注。研究者对抗体的序列进行了分析,发现其能与新冠病毒S蛋白上的受体结合区域(RBD)结合,阻止病毒S蛋白与人体细胞的ACE2受体结合,从而阻断病毒感染细胞。 序列分析发现,奥密克戎S蛋白上有三个突变位点(N440K、G446S和N501Y)位于XG005抗体的识别表位上。通过冷冻电镜结构分析发现,这三个结合位点并没有显著影响XG005与RBD的结合。 虽然N501Y突变使RBD和XG005失去了两个氢键结合,但G446S突变使两者之间又增加了两个氢键,而N440K突变在减少一个氢键结合的同时又增加了另一个氢键。此外,奥密克戎RBD和XG005之间还形成了两个盐桥。因此,这三个突变并没有明显减弱RBD与XG005的相互作用,XG005仍保持了对所有奥密克戎RBD的强大结合力。 ▌更安全,更长效 在确认了XG005的高效中和能力以及保守的中和表位后,研究人员开始将其开发为药物。在细胞实验中,研究人员发现 XG005存在与Fc受体(FcR)的相互作用,进而诱导抗体介导的细胞感染。类似的中和抗体,如礼来的LY-CoV1404也同样有类似的现象。为了避免可能存在的ADE效应,研究人员将其FC端进行了工程化改造,减少了FC区域与FcR的相互作用,彻底消除了XG005潜在的ADE副作用。 保证了抗体的安全性后,研究人员又进一步对该抗体进行了长效化改造,大幅延长了半衰期,预期在体内的有效浓度能维持半年以上。这意味着,该抗体可能为受试者提供半年以上的长效保护,即存在着长期预防的价值。实验数据表明,改造后命名为XG005-CYLK的抗体对病毒的中和效力并没有受到显著影响,研究人员已将其开发为单克隆抗体药物ADV2301(XG005M),正在进行临床前研究。 最后,研究人员在小鼠中检测了XG005-CYLK抗体的对真病毒攻毒的保护效果,实验证实,无论是对BA.2还是BA.5,单剂XG005-CYLK抗体注射便能显著降低活病毒在小鼠肺部的载量,降低幅度达到1000倍以上,显示了优异的抗病毒效果。 ▌应用价值很高的被动免疫 目前开发的针对新冠病毒的单克隆抗体药物,主要是靶向新冠病毒表面的刺突蛋白(Spike, S蛋白)。S蛋白相当于新冠病毒进入细胞的钥匙,当抗体药物与S蛋白的特定位点结合后,就能阻止S蛋白发挥功能,相当于阻断新冠病毒进入人体细胞的通道。病毒无法进入细胞,便不能繁衍复制,最终会被人体免疫细胞清除。因此,抗体药物不但能有效治疗新冠病毒感染、降低病毒载量、防止疾病恶化,也能起到预防感染的作用。 疫苗作为主动免疫的工具,是对抗传染病最重要的手段。然而新冠病毒突变频率非常高,2022年以来奥密克戎便已出现BA.1→BA.2→BA.5→BF.7/BQ1.1/XBB等几波不同突变株的大流行。根据前几代毒株开发的疫苗,能够诱导人体产生的抗体的预防作用已大幅下降。并且,现有疫苗的保护作用一般只能维持半年左右,半年后抗体水平大幅下降,疫苗的效果也会大幅降低。 因此,人工制备的能够广谱应对各种突变株的抗体药物,具有很高的医疗应用价值。在疫苗的主动免疫之外,抗体药物可以增加一层被动免疫的防护。普通人群在感染后使用抗体药物,可以加快症状缓解、缩短转阴时间;在病毒暴露前后使用,可以避免感染,确保关键时刻的工作生活出行不受影响。 此外,社会中还存在大量脆弱人群、不适合接种疫苗的人群,以及免疫缺陷或免疫功能受损的个体,无法通过疫苗激发足够的免疫保护,这类人群可以使用抗体药物进行被动免疫。另一方面,对于已经感染新冠病毒的高危人群,如老年人、有基础疾病的人群、免疫缺陷人群、癌症患者等,及时注射抗体药物,有望降低重症率和死亡率。 本论文的共同通讯作者、艾棣维欣生物制药的董事长张璐楠博士表示,团队正在加速将这款抗体药物推向临床阶段。拟先以注射液的剂型,对感染新冠病毒的志愿者进行治疗效果的临床研究,并开展病毒暴露前预防感染的临床研究。与此同时,鼻用喷雾给药的剂型也正在加紧开发中。 据悉,鼻喷给药是一种更加便捷的使用方式,抗体通过喷雾给药至呼吸道黏膜系统中,可以在入侵的第一关便将阻挡病毒。中国生物武汉生物制品研究所不久前也开发了一款相似原理的新冠病毒单克隆抗体药物鼻用喷雾(F61),同样是为了起到即时预防的效果。相信抗体药物,尤其是鼻喷给药等更便捷的使用方式,能给我们提供新的防护和治疗选择,让更多普通人在后续的流行季免于遭受新冠病毒感染的痛苦。
  • 《新冠病毒突变基本饱和?专家这样解读》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-12-30
    •  近日,有流行病学专家发表言论认为,新冠病毒的突变基本上已饱和了。新冠病毒当真已经“变无可变”了吗?   在此前的学术会议上,多位专家也曾讨论过新冠病毒变异将往何处去的问题。   复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏强调机体免疫力对病毒突变的压力。他表示,病毒一直都有突变的“冲动”,但人类的主动免疫或感染及重复感染产生的免疫力会制约新冠病毒变异的方向。   中国科学院院士高福从整个自然界的广阔范围内看待病毒的变异,他表示,新冠病毒的宿主范围非常广,从老虎、狮子到老鼠、兔子,而且仍在进一步扩大,不能忽视新冠病毒可能带来更大的挑战。   无论是人类免疫对病毒变异方向的制约还是在物种间“反复横跳”的可能性,两位专家的观点均表明,对新冠病毒进行变异预测要考虑的因素非常多。   那么,新冠病毒突变会发生“饱和”吗?科技日报记者连线采访了病毒学专家。   平均每年变异24个位点   “新冠病毒的变异速度为平均每年变异24个位点。”病毒学专家、北京化工大学生命科学与技术学院院长童贻刚告诉记者,这意味着3年过去了,现有新冠病毒的序列与原始株序列比较,突变碱基数量的平均值将在70—80个左右。   为什么新冠病毒会以相对稳定的速度发生变异呢?   “新冠病毒有纠错机制,在病毒复制的时候难免会发生错配(不遵循A-U、C-G的原则),比如流感病毒、艾滋病病毒缺乏纠错机制,错配后变异就发生了。”童贻刚说,而新冠病毒不同,在错配后会有自带的纠错机制将部分错配碱基改正过来。   由于有纠错机制,新冠病毒就好比一个现代化工厂,有在线质控系统,复制时的出错概率是相对较小的。   “新冠病毒的基因组全长有3万多个碱基,即便只关注S蛋白RBD区也有几百个碱基,从数学概念上讲,新冠病毒变异还远没达到饱和。”童贻刚说。   此外,作为RNA病毒,新冠病毒存在不同的变异方式,包括渐进式变异(碱基突变)、跳跃性变异(基因重组,例如XBB就是BA.2.10.1和BA.2.75亚系的重组体)。这些也使病毒变异难以达到“饱和”。   当前病毒突变重点是免疫逃逸,未来会耐药吗   对于新冠病毒突变的研究目前大多集中在S蛋白的RBD区域的数百个碱基。其他区域2万多个碱基的变化对病毒产生什么样的影响,目前并没有深入研究。   当前,疫苗的接种助力全人群建立起免疫屏障,使得新冠病毒因为要应对人类宿主的免疫压力,不断变化S蛋白的RBD区,实现免疫逃逸。   在未来与病毒的较量中,人类仍需要通过科研创新创造更严苛的环境磨掉新冠病毒的“利爪”。童贻刚说,例如为了预防新冠病毒未来在耐药性、环境抵抗力等方面发生其他位点的变异,药物研发应该有更广阔的视角,应鼓励多种作用机理的新冠药物的开发,以避免药物靶点单一带来的病毒耐药性的产生。   “人类对于新冠病毒的研究还不能说足够透彻。”童贻刚打了个形象的比方,人的百米跑时间极限是10秒内,猎豹的是3秒多,仍需要更多的科学研究将新冠病毒的致病潜力限制住。   人群免疫对新冠病毒进化产生巨大压力   张文宏曾坦言,“虽说病毒的变异是没有方向的,但病毒的进化是有规律和方向的。当前病毒的低毒性使得病毒的传播让我们无法追踪和第一时间预警,这有利于它的进化。”   当前传播更快、临床症状更隐秘的奥密克戎在新冠病毒中具有生存的优势。基于此,张文宏认为,从奥密克戎毒株家族跳跃出来再诞生一个传播更快的毒株现在已经很困难了。   “随着国际上不断使用针对奥密克戎变异株的疫苗,病毒需隐匿传播,因此,毒力越弱的毒株,其传播的速度就会更快。”张文宏说。   三年来,新冠病毒的演化轨迹无不带有与宿主免疫相互作用痕迹。人群中高比例的疫苗接种以及再感染带来的机体免疫力,将始终引导新冠病毒的进化方向,多名专家认为,它最终会变得像人类普通冠状病毒HCoV-OC43一样,不再产生严重症状。