2024年4月4日，伦敦国王学院Jody Rosenblatt通讯在Science发表题为Bronchoconstriction damages airway epithelia by crowding-induced excess cell extrusion的文章。
哮喘是一种慢性呼吸系统疾病，其特征是气道炎症和高反应性，导致反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽。虽然哮喘的炎症成分已被广泛研究，但驱动哮喘病理的潜在机制尚未完全阐明。
研究人员调查了支气管收缩对气道上皮的影响，支气管收缩是哮喘的决定性诊断特征。使用小鼠肺切片，他们发现服用甲基胆碱（MCH）诱导的支气管收缩导致气道上皮细胞严重拥挤（crowd），导致细胞挤出（cell extrusion）显著增加。这一过程被称为拥挤诱导的细胞挤出，是一种保守的机制，当细胞密度过高时，上皮细胞会被无缝挤出所在的单细胞层。有趣的是，研究人员观察到，这种过度的细胞挤出在用卵清蛋白（OVA）或屋尘螨（HDM）引发哮喘样炎症反应的小鼠肺切片中更为明显。对挤压事件和完全上皮剥脱（denuding）的量化分析显示，支气管收缩程度和上皮损伤程度之间存在密切相关性。值得注意的是，研究人员发现，用支气管扩张剂沙丁胺醇逆转支气管收缩并不能阻止过量的细胞挤出或随后的上皮脱落。这一观察结果表明，即使在气道松弛后，对气道上皮的机械损伤仍会持续，可能会损害愈合过程，并导致哮喘恶化的持续炎症特征。
为了进一步阐明这一过程的机制基础，研究人员研究了典型细胞挤压途径的作用，该途径涉及拉伸激活通道Piezo1和随后产生的S1P（sphingosine 1–phosphate）。通过使用药物抑制剂六水合氯化钆（gadolinium hexahydrate chloride, Gd3+）和鞘氨醇激酶抑制剂靶向该途径，研究人员能够在离体肺切片和活体小鼠中有效阻断支气管收缩诱导的细胞挤出和上皮剥脱。值得注意的是，在支气管收缩过程中抑制细胞挤出不仅保持了气道上皮的完整性，还防止了随后的炎症反应。在活体小鼠模型中，Gd3+或鞘氨醇激酶抑制剂与沙丁胺醇（albuterol）联合给药，显著减少了支气管收缩激发后免疫细胞流入气道的量。这一发现表明，气道上皮的机械损伤，而不是下游炎症信号，可能是哮喘炎症循环的主要驱动因素。
此外，研究人员发现，对细胞挤出途径的抑制，特别是Gd3+的抑制，也阻止了哮喘恶化的标志性粘液分泌过多。这一观察结果进一步强调了机械力在引发哮喘相关病理反应中的重要性。为了验证他们的发现在人类临床中的相关性，研究人员检查了接受肺叶切除术的哮喘患者的气道活检样本。值得注意的是，与小鼠模型中的发现相比，他们在这些患者样本中观察到了更明显的气道上皮挤压和损伤。重要的是，这些患者同时接受皮质类固醇和支气管扩张剂治疗，这突出了当前哮喘治疗在预防气道上皮机械损伤方面的局限性。
总之，此研究提供了令人信服的证据，证明与支气管收缩相关的机械力是哮喘病理的关键驱动因素，导致过度上皮细胞挤出和随后的气道损伤、炎症和粘液分泌。这些发现挑战了哮喘主要是一种炎症性疾病的主流观点，并表明靶向上游机械机制，如细胞挤压途径，可能提供一种有前途的治疗方法，以防止哮喘恶化的衰弱后果。后续有必要在人体临床试验中进一步研究挤压抑制剂的安全性和有效性，以探索其作为一类新型哮喘治疗药物的潜力。
