《科学家有望开发出一种长效、低毒性的HIV药物》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: huangcui
  • 发布时间:2018-01-10
  • 日前,一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的题为“From in silico hit to long-acting late-stage preclinical candidate to combat HIV-1 infection”的研究报告中,来自耶鲁大学的研究人员成功检测了一种化合物在抑制HIV,保护机体免疫细胞上的作用效果,同时这种药物单一剂量使用时还能维持数周的作用效果。在动物实验中,这种化合物有望成为增强当前HIV治疗手段的候选药物,同时其并不会增加毒性副作用。本文研究基于研究人员Karen S. Anderson其同事前期的研究成果,此前研究人员利用基于计算机和结构的设计方法开发出了一类新型化合物,其能有效靶向作用对HIV复制非常关键的蛋白质;随后研究人员对这类化合物进行了优化来增强其作用潜力、降低其毒性作用,并且改善药物样的特性,目的在于开发出新型潜在的临床前候选药物,通过联合研究后,研究人员在移植了人类红细胞且感染HIV的小鼠模型中成功检测了这种候选药物。

    在人源化的小鼠中,这种化合物能够实现HIV疗法治疗的主要目标,其能抑制病毒使其在患者血液中检测不到,同时还能保护机体免疫细胞免于病毒感染,此外这种化合物还能同当前已经被批准的HIV药物联合使用发挥作用。研究人员发现,单一剂量的化合物所产生的保护性效应或许能持续一个月,同时这种化合物可以用长效的纳米粒子进行运输。

    当然了,后期研究人员还需要进行更为深入的研究,目前他们发现这种新型化合物能有效改善当前HIV的疗法,HIV在全球影响着大约3700万人的健康,这种候选药物能同当前所有类别的HIV药物协同使用,研究人员希望未来其能快速进入到人类临床试验中,同时研究者也希望能尽快检测其治疗潜力以及联合疗法在治疗HIV感染上的效果。

  • 原文来源:http://www.pnas.org/content/early/2017/12/18/1717932115
相关报告
  • 《PNAS:科学家有望开发出阻断人类拉沙病毒感染的新型疗法》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-07-26
    • 拉沙热(Lassa fever)是一种在西非地区非常常见的病毒性疾病,尽管在严重病例中其死亡率为15%,但在孕妇中的死亡率高达90%,而且拉沙热还会导致四分之一患者失聪,目前并没有疫苗或抗病毒药物来帮助预防拉沙热。近日,一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals”的研究报告中,来自La Jolla免疫研究所等机构的科学家们通过研究揭示了拉沙病毒(Lassa virus)在人类宿主机体中复制的分子机制。 文章中,研究者揭示了一种关键的拉沙病毒蛋白(聚合酶)如何通过操控人类宿主机体的细胞蛋白来驱动感染的发生,相关研究结果或有望帮助开发新型疗法来靶向作用这种相互作用从而治疗拉沙热患者。研究者Jingru Fang说道,目前没有专门针对拉沙病毒的抗病毒药物,这就是为何对于研究人员而言识别出该病毒的潜在可药物作用靶点来抵御病毒感染非常重要的原因了。 拉沙病毒仅能编码四种病毒蛋白,其中名为聚合酶的特殊蛋白能指导病毒基因组的复制及基因表达过程,从而产生病毒需要扩散到新宿主细胞中所需的材料,如果能找到阻断病毒聚合酶的药物或许就能阻断拉沙病毒的感染。随后研究人员通力合作开始搜索能扮演拉沙病毒聚合酶伴侣的宿主细胞蛋白。研究者Fang及其同事对拉沙病毒聚合酶进行了工程化改造来使其携带酶标签,其能利用一种特殊的化学手柄标记到聚合酶相互作用的宿主蛋白上,随后研究者将这些携带化学手柄的宿主蛋白“捞”起来,并利用质谱技术识别能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白。 这就好像定义了拉沙病毒的聚合酶社交网络,从而就能帮助研究人员寻找其合作伙伴了,研究人员利用活的拉沙病毒进行了功能性的筛查,结果发现,其中一种宿主蛋白对于拉沙病毒的感染非常重要,在42个能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白中,研究人员重点关注了一个可药物靶向作用的靶点,即GSPT1,其与拉沙病毒聚合酶存在物理和功能上的关联,其能促进拉沙病毒的感染。这项研究中,研究人员首次揭示了拉沙病毒聚合酶和宿主细胞蛋白之间的分子交联作用,然而,这也是有史以来科学家们第二次将宿主蛋白GSPT1与病毒感染关联起来的研究,此前在Cell Reports杂志上发表的一篇研究报告中,研究人员发现,在埃博拉病毒感染过程中,病毒的聚合酶能拦截宿主机体的GSPT1蛋白。 如果研究人员能找到一种方法来干扰GSPT1和拉沙病毒聚合酶之间的关联,或者如果能简单地移除GSPT1蛋白,那么或许就有望阻断拉沙病毒的感染。让研究人员惊讶的是,他们关注了一种名为CC-90009的候选药物,其能破坏GSPT1蛋白,目前在临床试验中其正在被作为一种癌症疗法进行相关测试。为了观察是否其能重新定向当前的GSPT1抑制剂来抵御拉沙病毒感染,研究人员在高级别实验室中将CC-90009加入到拉沙病毒感染的人类活细胞中,结果发现,CC-90009疗法能明显抑制拉沙病毒的生长且并不会出现明显的细胞毒性作用。 研究者表示,这种相同的小分子药物作为埃博拉病毒感染的疗法或许是可行的,而且CC-90009还能在埃博拉病毒感染的后期时间点降低病毒的滴度;研究者Fang说道,将这一研究发现转化为治疗干预措施或许仍然需要时间,目前研究人员需要证实CC-90009能抑制病毒感染动物模型中拉沙病毒和埃博拉病毒的复制,但至少他们已经有了一个起点了。综上,本文研究结果揭示了近乎蛋白质组学技术来阐明并描述尚未定义的宿主-病原体之间相互作用组的可行性,这或许就为揭示新的生物学以及寻找新型靶点来开发抵御高致病性RNA病毒感染的抗病毒制制剂。 原始出处: Jingru Fang et al, Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals, Proceedings of the National Academy of Sciences(2022). DOI: 10.1073/pnas.2201208119 Jingru Fang et al, Functional interactomes of the Ebola virus polymerase identified by proximity proteomics in the context of viral replication, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110544
  • 《西班牙科学家开发出一种转基因水稻?可产生3种HIV中和蛋白》

    • 来源专题:转基因生物新品种培育
    • 编译者:zhangyi8606
    • 发布时间:2018-11-29
    • 来碗米糊就把HIV给预防了!这并不是什么不可思议的奇思妙想,而是确确实实有可能实现的科学。来自西班牙的科学家已经成功开发出了一种转基因水稻,有望提供一种廉价的替代品,来生产可预防艾滋病的药物。诚然,口服抗病毒药物用作暴露前预防性用药可显着降低HIV感染的风险。然而,对于生活在贫困或发展中国家处于危险之中的民众来说,价格是一个大问题。 来自西班牙莱里达大学与巴塞罗那irsicaixa艾滋病研究所的研究人员共同合作,开发出的这种转基因水稻,能同时生产3种可中和HIV的蛋白,可以作为一种低成本的HIV预防性用药生产方法。特别是,这种方法可以直接将水稻种子研磨粉碎并以局部膏剂或糊剂的形式施用,而不需要进一步的处理或纯化步骤。 相关研究已于近日发表于最新一期的《美国科学院院报》(PNAS),文章为:Unexpected synergistic HIV neutralization by a triple microbicide produced in rice endosperm 具体而言,这种转基因水稻可生产1种抗体(单克隆抗体2G12)和2种糖结合蛋白(凝集素griffithsin,凝集素cyanovirin-N),这3种蛋白质能够阻止HIV病毒与人类细胞的相互作用,这是HIV病毒感染的第一步。领导这项研究的研究人员Paul Christou表示,我们工作的一个重要新发现是内源性水稻种子蛋白大大提高了这3种HIV结合蛋白的有效性。除了增强这些抗HIV蛋白的活性之外,与常规方法相比,水稻种子也提供了更简单的生产平台。而通常情况下,使用微生物或哺乳动物细胞在发酵罐中生产治疗性蛋白质,其成本可能很昂贵。Christou表示,用植物生产的药物蛋白质可以很容易地、廉价地扩大规模,只需要种植尽可能多的植物就可以达到特定的生产目标,而不需要昂贵的发酵罐设施。只要成功开发出首个植株,后期成本就会大幅度下降。在我们的例子中,3种蛋白分子可以在1颗植株中生产,从而进一步降低成本。 目前,该研究团队正在继续开发这种转基因水稻,尽管未来的道路仍然是具有挑战性的。Christou表示,我们的工作代表了组合杀菌剂的概念证明,但这需要推进至动物实验和人类临床试验。然而,对于诸如大学和研究机构这样的公共机构来说,成本是令人望而却步的。不过,通过公共机构和慈善机构筹集资金是解决这一问题的可能渠道之一。该实验室的其他一些项目专注于改善作物以增强营养和医疗应用,已经获得了比尔-梅林达盖茨基金会和欧盟资助。Christou同时指出,钱不是唯一的问题,未来的监管成本也将非常高。当然,我们也必须处理好转基因问题。所有这些都为这种转基因水稻的未来商业化和时间表增添了复杂性,我们将与合作者积极寻求外界资源,将这种转基因水稻从概念证明推进至后续临床试验。