《科学家有望开发出一种长效、低毒性的HIV药物》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: huangcui
  • 发布时间:2018-01-10
  • 日前,一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的题为“From in silico hit to long-acting late-stage preclinical candidate to combat HIV-1 infection”的研究报告中,来自耶鲁大学的研究人员成功检测了一种化合物在抑制HIV,保护机体免疫细胞上的作用效果,同时这种药物单一剂量使用时还能维持数周的作用效果。在动物实验中,这种化合物有望成为增强当前HIV治疗手段的候选药物,同时其并不会增加毒性副作用。本文研究基于研究人员Karen S. Anderson其同事前期的研究成果,此前研究人员利用基于计算机和结构的设计方法开发出了一类新型化合物,其能有效靶向作用对HIV复制非常关键的蛋白质;随后研究人员对这类化合物进行了优化来增强其作用潜力、降低其毒性作用,并且改善药物样的特性,目的在于开发出新型潜在的临床前候选药物,通过联合研究后,研究人员在移植了人类红细胞且感染HIV的小鼠模型中成功检测了这种候选药物。

    在人源化的小鼠中,这种化合物能够实现HIV疗法治疗的主要目标,其能抑制病毒使其在患者血液中检测不到,同时还能保护机体免疫细胞免于病毒感染,此外这种化合物还能同当前已经被批准的HIV药物联合使用发挥作用。研究人员发现,单一剂量的化合物所产生的保护性效应或许能持续一个月,同时这种化合物可以用长效的纳米粒子进行运输。

    当然了,后期研究人员还需要进行更为深入的研究,目前他们发现这种新型化合物能有效改善当前HIV的疗法,HIV在全球影响着大约3700万人的健康,这种候选药物能同当前所有类别的HIV药物协同使用,研究人员希望未来其能快速进入到人类临床试验中,同时研究者也希望能尽快检测其治疗潜力以及联合疗法在治疗HIV感染上的效果。

  • 原文来源:http://www.pnas.org/content/early/2017/12/18/1717932115
相关报告
  • 《PNAS:科学家有望开发出阻断人类拉沙病毒感染的新型疗法》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-07-26
    • 拉沙热(Lassa fever)是一种在西非地区非常常见的病毒性疾病,尽管在严重病例中其死亡率为15%,但在孕妇中的死亡率高达90%,而且拉沙热还会导致四分之一患者失聪,目前并没有疫苗或抗病毒药物来帮助预防拉沙热。近日,一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals”的研究报告中,来自La Jolla免疫研究所等机构的科学家们通过研究揭示了拉沙病毒(Lassa virus)在人类宿主机体中复制的分子机制。 文章中,研究者揭示了一种关键的拉沙病毒蛋白(聚合酶)如何通过操控人类宿主机体的细胞蛋白来驱动感染的发生,相关研究结果或有望帮助开发新型疗法来靶向作用这种相互作用从而治疗拉沙热患者。研究者Jingru Fang说道,目前没有专门针对拉沙病毒的抗病毒药物,这就是为何对于研究人员而言识别出该病毒的潜在可药物作用靶点来抵御病毒感染非常重要的原因了。 拉沙病毒仅能编码四种病毒蛋白,其中名为聚合酶的特殊蛋白能指导病毒基因组的复制及基因表达过程,从而产生病毒需要扩散到新宿主细胞中所需的材料,如果能找到阻断病毒聚合酶的药物或许就能阻断拉沙病毒的感染。随后研究人员通力合作开始搜索能扮演拉沙病毒聚合酶伴侣的宿主细胞蛋白。研究者Fang及其同事对拉沙病毒聚合酶进行了工程化改造来使其携带酶标签,其能利用一种特殊的化学手柄标记到聚合酶相互作用的宿主蛋白上,随后研究者将这些携带化学手柄的宿主蛋白“捞”起来,并利用质谱技术识别能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白。 这就好像定义了拉沙病毒的聚合酶社交网络,从而就能帮助研究人员寻找其合作伙伴了,研究人员利用活的拉沙病毒进行了功能性的筛查,结果发现,其中一种宿主蛋白对于拉沙病毒的感染非常重要,在42个能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白中,研究人员重点关注了一个可药物靶向作用的靶点,即GSPT1,其与拉沙病毒聚合酶存在物理和功能上的关联,其能促进拉沙病毒的感染。这项研究中,研究人员首次揭示了拉沙病毒聚合酶和宿主细胞蛋白之间的分子交联作用,然而,这也是有史以来科学家们第二次将宿主蛋白GSPT1与病毒感染关联起来的研究,此前在Cell Reports杂志上发表的一篇研究报告中,研究人员发现,在埃博拉病毒感染过程中,病毒的聚合酶能拦截宿主机体的GSPT1蛋白。 如果研究人员能找到一种方法来干扰GSPT1和拉沙病毒聚合酶之间的关联,或者如果能简单地移除GSPT1蛋白,那么或许就有望阻断拉沙病毒的感染。让研究人员惊讶的是,他们关注了一种名为CC-90009的候选药物,其能破坏GSPT1蛋白,目前在临床试验中其正在被作为一种癌症疗法进行相关测试。为了观察是否其能重新定向当前的GSPT1抑制剂来抵御拉沙病毒感染,研究人员在高级别实验室中将CC-90009加入到拉沙病毒感染的人类活细胞中,结果发现,CC-90009疗法能明显抑制拉沙病毒的生长且并不会出现明显的细胞毒性作用。 研究者表示,这种相同的小分子药物作为埃博拉病毒感染的疗法或许是可行的,而且CC-90009还能在埃博拉病毒感染的后期时间点降低病毒的滴度;研究者Fang说道,将这一研究发现转化为治疗干预措施或许仍然需要时间,目前研究人员需要证实CC-90009能抑制病毒感染动物模型中拉沙病毒和埃博拉病毒的复制,但至少他们已经有了一个起点了。综上,本文研究结果揭示了近乎蛋白质组学技术来阐明并描述尚未定义的宿主-病原体之间相互作用组的可行性,这或许就为揭示新的生物学以及寻找新型靶点来开发抵御高致病性RNA病毒感染的抗病毒制制剂。 原始出处: Jingru Fang et al, Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals, Proceedings of the National Academy of Sciences(2022). DOI: 10.1073/pnas.2201208119 Jingru Fang et al, Functional interactomes of the Ebola virus polymerase identified by proximity proteomics in the context of viral replication, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110544
  • 《PNAS:科学家有望开发出彻底清除潜伏HIV感染的新策略》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-12-12
    • 近日,一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中,来自伊利诺伊大学的科学家们通过研究发现,通过操控诱发细胞中潜在HIV开始复制的遗传开关或能从人类机体中完全消除HIV;潜伏HIV的细胞对于机体机体免疫的自然防御来说是“隐形”的,相关研究结果有望未来帮助研究人员开发治疗HIV的新型疗法。 在感染期间,HIV的DNA能通过特殊的方式进入到宿主细胞核中,并将其DNA整合到宿主基因组中,Tat基因回路是HIV DNA的重要片段,其能帮助控制HIV的基因转录和激活;当被激活时,Tat基因回路就会开启接管宿主细胞的机制,并大量产生新的HIV病毒拷贝,最终新产生的HIV就会从细胞中释放并感染附近的细胞。HIV特异性的免疫效应细胞能够杀灭被HIV感染的细胞,但仅当细胞被用来产生更多病毒时才会发生,这就意味着,Tat基因回路此时处于开启状况,在被潜伏感染的细胞中,Tat基因回路则处于关闭状态,而且在携带潜伏HIV的同时,被感染的细胞还会继续发挥其作用。 研究者Jie Liang表示,利用药物或小分子靶向作用Tat基因回路来激活其表达,我们就能够促进潜伏感染的细胞产生更多HIV,随后利用机体免疫系统就能有效消灭这些病毒,然而截止到目前为止,并没有药物能够成功靶向作用Tat基因回路。由于强大的抗逆转录病毒药物能有效抑制HIV的复制,得益于这些药物的帮助,感染HIV的患者才能够以极低甚至无法检测到病毒载量的状态下以相对正常的状态生活,但尽管有些患者机体中的病毒检测不到,这并不意味着其机体中没有HIV了,HIV或许会以一种未被激活的状态隐藏在细胞中,只是其没有被激活开始复制而已。这或许是一种非常可怕的现象,这种状况无疑会使得终生抗逆转录病毒治疗成为HIV感染者的唯一治疗选择。 研究者表示,要将潜伏感染的细胞从潜伏状态中清除出来是非常困难的;如今研究人员开发了多种技术来重新激活潜伏HIV感染的细胞,以便这些细胞对机体天然免疫反应或药物疗法产生反应,但目前研究人员所得的结果喜忧参半,主要是因为这种“激活并杀死(shock and kill)”的疗法依赖于一种称之为HDAC抑制剂的药物,这种药物在治疗感染者的同时常常会给患者带来严重的副作用。 因此研究人员就需要理解调节HIV潜伏背后的分子机制,这或许就能够帮助他们鉴别出新型的干预策略或开发出更好的药物,将病毒颗粒锁定在潜伏状态,或者有效杀灭这种潜伏的细胞;这种Tat基因回路常常会随机地处于开启或失活状态,而且其从失活到活化的状态经常是自发发生的;在感染HIV的细胞中,再度激活Tat基因回路对于研究人员而言依然是一件非常罕见的事情。 这项研究中,研究人员通过研究开发出了一种先进的计算机算法来研究处于多种不同状况下Tat基因回路是如何发挥作用的;研究者Liang说道,利用不同的模型和算法,研究人员就能准确绘制出细胞反应的“可能性蓝图”,其或许就会影响Tat基因回路的再激活,而且本文研究结果或许也能帮助研究人员开发新方法来靶向作用潜在的HIV感染细胞,从而使得有效从宿主机体中清除HIV成为可能。 目前研究人员鉴别出了新方法来操控Tat基因回路,以便这种“激活并杀死”策略能有效治疗HIV患者,同时研究者还深入分析了一种名为“阻断并锁定”(block and lock)的策略,即通过永久阻断Tat基因回路的激活来将潜伏的病毒颗粒锁定到潜伏状态。最后研究者Liang说道,本文研究结果表明,通过操控Tat基因回路来控制HIV的潜伏状态,未来我们或许有望开发出治疗性策略来帮助彻底清除患者机体中的HIV或有效治疗HIV感染。