《PNAS:科学家有望开发出彻底清除潜伏HIV感染的新策略》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2018-12-12
  • 近日,一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中,来自伊利诺伊大学的科学家们通过研究发现,通过操控诱发细胞中潜在HIV开始复制的遗传开关或能从人类机体中完全消除HIV;潜伏HIV的细胞对于机体机体免疫的自然防御来说是“隐形”的,相关研究结果有望未来帮助研究人员开发治疗HIV的新型疗法。

    在感染期间,HIV的DNA能通过特殊的方式进入到宿主细胞核中,并将其DNA整合到宿主基因组中,Tat基因回路是HIV DNA的重要片段,其能帮助控制HIV的基因转录和激活;当被激活时,Tat基因回路就会开启接管宿主细胞的机制,并大量产生新的HIV病毒拷贝,最终新产生的HIV就会从细胞中释放并感染附近的细胞。HIV特异性的免疫效应细胞能够杀灭被HIV感染的细胞,但仅当细胞被用来产生更多病毒时才会发生,这就意味着,Tat基因回路此时处于开启状况,在被潜伏感染的细胞中,Tat基因回路则处于关闭状态,而且在携带潜伏HIV的同时,被感染的细胞还会继续发挥其作用。

    研究者Jie Liang表示,利用药物或小分子靶向作用Tat基因回路来激活其表达,我们就能够促进潜伏感染的细胞产生更多HIV,随后利用机体免疫系统就能有效消灭这些病毒,然而截止到目前为止,并没有药物能够成功靶向作用Tat基因回路。由于强大的抗逆转录病毒药物能有效抑制HIV的复制,得益于这些药物的帮助,感染HIV的患者才能够以极低甚至无法检测到病毒载量的状态下以相对正常的状态生活,但尽管有些患者机体中的病毒检测不到,这并不意味着其机体中没有HIV了,HIV或许会以一种未被激活的状态隐藏在细胞中,只是其没有被激活开始复制而已。这或许是一种非常可怕的现象,这种状况无疑会使得终生抗逆转录病毒治疗成为HIV感染者的唯一治疗选择。

    研究者表示,要将潜伏感染的细胞从潜伏状态中清除出来是非常困难的;如今研究人员开发了多种技术来重新激活潜伏HIV感染的细胞,以便这些细胞对机体天然免疫反应或药物疗法产生反应,但目前研究人员所得的结果喜忧参半,主要是因为这种“激活并杀死(shock and kill)”的疗法依赖于一种称之为HDAC抑制剂的药物,这种药物在治疗感染者的同时常常会给患者带来严重的副作用。

    因此研究人员就需要理解调节HIV潜伏背后的分子机制,这或许就能够帮助他们鉴别出新型的干预策略或开发出更好的药物,将病毒颗粒锁定在潜伏状态,或者有效杀灭这种潜伏的细胞;这种Tat基因回路常常会随机地处于开启或失活状态,而且其从失活到活化的状态经常是自发发生的;在感染HIV的细胞中,再度激活Tat基因回路对于研究人员而言依然是一件非常罕见的事情。

    这项研究中,研究人员通过研究开发出了一种先进的计算机算法来研究处于多种不同状况下Tat基因回路是如何发挥作用的;研究者Liang说道,利用不同的模型和算法,研究人员就能准确绘制出细胞反应的“可能性蓝图”,其或许就会影响Tat基因回路的再激活,而且本文研究结果或许也能帮助研究人员开发新方法来靶向作用潜在的HIV感染细胞,从而使得有效从宿主机体中清除HIV成为可能。

    目前研究人员鉴别出了新方法来操控Tat基因回路,以便这种“激活并杀死”策略能有效治疗HIV患者,同时研究者还深入分析了一种名为“阻断并锁定”(block and lock)的策略,即通过永久阻断Tat基因回路的激活来将潜伏的病毒颗粒锁定到潜伏状态。最后研究者Liang说道,本文研究结果表明,通过操控Tat基因回路来控制HIV的潜伏状态,未来我们或许有望开发出治疗性策略来帮助彻底清除患者机体中的HIV或有效治疗HIV感染。

  • 原文来源:http://news.bioon.com/article/6731168.html
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    • 近日,发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“A facile method of mapping HIV-1 neutralizing epitopes using chemically masked cysteines and deep sequencing”和国际杂志Journal of Biological Chemistry上题为“Design of a highly thermotolerant, immunogenic SARS-CoV-2 spike fragment”的两篇研究报告中,来自印度科学理工学院等机构的科学家们通过研究开发出了能有效抵御SARS-CoV-2和HIV的新型有效的疫苗策略。此前研究人员报告了设计了一种耐热的COVID-19候选疫苗,以及一种快速的方法,该方法能识别被抗体所靶向作用的HIV包膜蛋白上的特殊区域,而这种抗体则能够帮助科学家们设计出有效的疫苗。 COVID-19候选疫苗包含有称之为受体结合结构域(RBD)的SARS-CoV-2的刺突蛋白的一部分,该区域能帮助病毒吸附到宿主细胞上,当研究人员在豚鼠模型体内进行测试时,他们发现,候选疫苗能够引起宿主产生强烈的免疫反应。令人惊讶的是,这种候选疫苗还能在37度的温度下保持稳定一个月,而冻干的候选疫苗也能够对高达100度的温度耐受;这或许就使得疫苗能够便于储存和运输,而不需要昂贵的冷链设备进行运输就能在偏远地区进行大规模的人群接种。大多数的疫苗需要在2-8度的环境中或更低的温度下储存以免会失去疫苗的作用效力。与诸如mRNA疫苗等新型疫苗类型相比,制作基于蛋白质的疫苗在印度能够很容易扩大规模,因为印度的疫苗制造商们已经制作了几十年类似的疫苗了。 目前研究人员正在研究的候选疫苗还与其它许多正在研发的COVID-19疫苗之间有一个区别,其仅会利用RBD的特定部位,即一串200个氨基酸的序列,而不是整个刺突蛋白。研究人员通过质粒将编码该部分的基因插入到了哺乳动物细胞中,随后细胞就会制造出RBD部分的拷贝,研究者发现,RBD的配方在豚鼠体内引发免疫反应方面与刺突蛋白一样优秀,而且其在高温下也稳定得多,完整的刺突蛋白在50度以上的温度下会很快失去活性。研究者Varadarajan说道,目前我们需要项目资助来将相关研究结果推向临床研究阶段,其中就包括对大鼠进行的安全性和毒理性研究,以及在人体测试之前进行的工艺开发和临床试验,这些研究或许会花费大约10亿卢比。 在第二项研究中,研究人员重点对HIV病毒进行了相关研究,研究人员旨在寻找确定能被中和性抗体所靶向作用的HIV包膜蛋白的关键部位,这些抗体能够阻断病毒进入细胞,而且能很好地对其标记从而被宿主机体其它免疫细胞所发现。基于这些区域的额疫苗或许就能够诱导宿主机体产生更好的免疫反应。为了绘制该区域的图谱,研究人员使用X射线晶体衍射学技术和低温电镜技术,但这些方法耗时、复杂且昂贵,因此研究人员就想寻找其它方法最终得出一种简便但有效的解决方案。 首先他们对病毒进行突变以便称之为半胱氨酸的氨基酸能够在包膜蛋白的几个地方出现,随后研究人员加入了一种化学标签粘附在半胱氨酸分子上,最后再利用中和性抗体来靶向作用病毒。如果这些抗体因为被半胱氨酸标签所阻断而无法与病毒上的关键位点结合的话,那么病毒就会存活并引起感染,通过对存活突变体病毒中的基因进行测序,研究人员就能够识别出这些位点。 最后研究者表示,这是一种快速弄清楚抗体结合位置的方法,其对于疫苗设计非常有用,同时还能够帮助检测不同人群机体中的血清样本如何对相同的候选疫苗或病毒产生反应,从原则上来讲,研究人员还能将这种方法进行修饰以适应于任何病毒,当然这就包括SARS-CoV-2。
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    • 近日,一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中,来自美国乔治梅森大学的科学家们通过研究鉴别出了一种特殊的指标,其或能帮助开发治疗HIV的新型疗法。文章中,研究者重点对一种名为丝切蛋白(cofilin)的蛋白质进行研究,其能调节细胞动员并抵御机体感染的机制。 在感染HIV的患者中,丝切蛋白功能障碍是辅助T细胞缺陷的关键因子,辅助T细胞能通过识别外源性抗原并帮助机体免疫系统产生反应,从而增强机体的免疫反应。研究者Yuntao Wu博士表示,当一个人遭受感染时,其机体就需要动员T细胞,而在HIV感染过程中,淋巴组织(比如肠道)中的辅助T细胞就会出现严重损耗。 尽管并不能提供完全的治疗手段也并不能完全恢复患者机体免疫系统的功能,但抗逆转录病毒疗法的确能够明显增加HIV感染者的寿命,HIV感染的天然过程常常会导致患者机体多种免疫缺陷的发生,包括T细胞迁移的损伤等。研究者发现,相比健康个体而言,HIV感染者机体中丝切蛋白的磷酸化水平会明显下降,丝切蛋白的磷酸化过程能在磷酸化的同时控制丝切蛋白的活性。 丝切蛋白是一种关键蛋白,其能帮助细胞产生迁移的驱动力,而合适的丝切蛋白磷酸化作用对于细胞在组织内外的迁移非常关键。本文研究结果表明,单靠抗逆转录病毒疗法似乎并不太可能实现对HIV的持久控制,因为这种疗法并不足以修复HIV感染导致的丝切蛋白功能损伤,同时其也无法恢复正常T细胞的迁移过程。 研究者指出,通过额外的疗法来刺激T细胞(比如α4β7整合素抗体)就能够调节丝切蛋白的活性水平从而恢复T细胞的运动特性,这种疗法能对猴免疫缺陷病毒(SIV)提供持久的免疫控制作用,但却在HIV感染的人类患者中似乎并没有这种效果。这项研究中研究人员鉴别出了一种新型作用靶点(丝切蛋白),后期他们希望能通过更为深入的研究开发出能修复HIV患者机体免疫损伤从而彻底根治HIV的功能性疗法。