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《2月2日_科学家解析SARS-CoV-2木瓜样蛋白酶及其与非共价抑制剂复合物的结构》

  • 来源专题：COVID-19科研动态监测
  • 编译者： zhangmin
  • 发布时间：2021-02-25

  • Nature Communications于2月2日发表了美国芝加哥大学和阿贡国家实验室的文章“Structure of papain-like protease from SARS-CoV-2 and its complexes with non-covalent inhibitors”，文章描述了SARS-CoV-2中木瓜样蛋白酶的结构及其与非共价抑制剂的复合物。
    文章称，SARS-CoV-2引起的大流行继续扩大。木瓜样蛋白酶（PLpro）是两种可能作为抗病毒药物靶点的SARS-CoV-2蛋白酶之一。PLpro是一个具有吸引力的靶标，因为它在病毒多蛋白的裂解和成熟、复制酶-转录酶复合物的组装以及宿主反应的破坏中起着至关重要的作用。该研究报道了大量的结构、生化和病毒复制研究，确定了几种SARS-CoV-2酶的抑制剂。研究人员确定了野生型PLpro、活性位点C111S突变体、及其与抑制剂的复合物的高分辨率结构。这些结构详细阐明了抑制剂的识别和相互作用，从而为PLpro提供了基本的分子和机理见解。所有化合物在体外均能抑制PLpro的肽酶活性，部分化合物在细胞培养实验中可阻断SARS-CoV-2的复制。这些发现将加速以PLpro为靶点的基于结构的药物设计工作，以确定具有临床价值的高亲和力抑制剂。
    来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21060-3

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21060-3
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  • 《Science | 在小鼠模型中设计具有抗病毒功效的SARS-COV-2木瓜样蛋白酶样蛋白酶抑制剂》
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    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-03
    • 2024年3月29日，美国罗格斯新泽西州立大学（Rutgers）药学院副教授王俊及其合作者在Science上发表了题为Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model的文章。 这篇文章首次报道了在小鼠感染实验中具有抗病毒活性的木瓜样蛋白酶 (papain-like protease, PLpro) 抑制剂。 PLpro 是主蛋白酶外另一个由SARS-CoV-2编码的半胱氨酸蛋白酶。PLpro能够切断病毒非结构多蛋白 (Nsps)，对病毒复制起到至关重要的作用。此外，PLpro还能通过裂解宿主蛋白的泛素和修饰干扰素刺激基因15 (ISG 15) 从而抑制宿主免疫反应。PLpro在SARS-CoV-2突变株中高度保守，使其成为备受关注的抗病毒药物靶点。然而，经过药物化学家数十年的结构优化和高通量筛选，PLpro抑制剂开发仍处于临床前阶段。在此之前报道的PLpro抑制剂的抗病毒活性和药代动力学特性都有待优化。 在这项研究中，基于已报道的非共价PLpro抑制剂XR8-24和共价PLpro抑制剂Cp7，将化合物Cp7中的萘环替换成3-苯基噻吩，设计了共价PLpro抑制剂Jun11313 ，发现其可有效抑制PLpro（IC50=0.12 μM），因此研究将其作为起点进行后续结构优化。Jun11313与SARS-CoV-2 PLpro共晶结构分析发现与XR8-24中吡咯烷取代的噻吩基团相比，Jun11313中的噻吩基团朝向BL2 groove结合口袋的相反位置，与Pro248和Pro247形成范德华力相互作用，并与Met208存在CH-π和S-π相互作用。进一步观察PLpro泛素(ubiquitin)与Jun11313的共晶结构，发现噻吩基占据与泛素Val70相同的疏水口袋。因此，研究人员将这个从未被用于PLpro抑制剂设计的口袋称为Val70Ub。 基于Jun11313与PLpro的结合模式，假设可以通过同时靶向BL2 groove和Val70Ub疏水口袋来设计高效的PLpro抑制剂。因此，团队设计并合成了一系列双芳香基取代苯甲酰胺化合物 。所有化合物先进行酶活测试和细胞毒性测试，再通过FlipGFP和SARS-CoV-2抗病毒实验中对部分化合物进行了验证，再利用小鼠的体外微粒体稳定性和体内口服药代动力学（PK）对高效低毒化合物（EC50 ≤ 1 μM，SI > 50）进行了进一步验证。而通过多轮筛选，得到了候选化合物Jun12682。最后，研究发现Jun12682对Omicron、Delta和三种nirmatrelvir耐药病毒株均具有抑制活性。 共晶结构显示Jun12682以及类似物同时结合到BL2 groove和Val70Ub的疏水口袋，验证了初始的理性设计 。在体外PK实验中，Jun12682表现出良好的代谢稳定性（T1/2 = 131.9 min, CLint(mic) = 10.5 μL/min/mg），高选择性和良好的溶解性，同样在体内PK实验中，其具有优异的口服生物利用度（72.8%）。Jun12682对体内五种主要药物代谢的细胞色素P450 (CYP450) 酶都没有抑制效果。这预示着Jun12682不会有跟Paxlovid一样具有药物相互作用的副反应。基于此，团队对Jun12682进行了体内药效研究，结果显示，对SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠，Jun12682口服给药不仅显著提高小鼠存活率，而且能够显著降低小鼠肺部病毒滴度和组织损伤，且降低多种炎症因子的表达。 总括而言，基于新发现的Val70Ub的口袋，团队设计了一类结构新颖、高效的PLpro抑制剂，其中，Jun12682不仅能够有效抑制多种突变病毒株，且具有优异的体内活性，具有开发成为新型抗SARS-CoV-2新药的潜力。
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  • 《5月17日_阿姆斯特丹大学等研究发现依布硒可作为SARS-COV-2木瓜样蛋白酶的高效抑制剂》
    • 来源专题：COVID-19科研动态监测
    • 编译者：zhangmin
    • 发布时间：2020-05-19
    • 1.时间：2020年5月17日 2.机构或团队：阿姆斯特丹大学、弗罗茨瓦夫科技大学、阿姆斯特丹自由大学 3.事件概要： 5月17日，bioRxiv预印本平台发表了来自阿姆斯特丹大学、弗罗茨瓦夫科技大学和阿姆斯特丹自由大学研究团队的题为“Ebselen as a highly active inhibitor of PLProCoV2”的文章，该研究显示ebselen（依布硒）可以在低微摩尔范围内抑制SARS-COV-2必需的病毒酶木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）的活性。 文章指出，来自人SARS-CoV-2冠状病毒的木瓜样蛋白酶（PLPro）是一种半胱氨酸蛋白酶，在病毒复制中起关键作用——其活性是将病毒多蛋白加工成功能性、成熟的亚基所必需的。此外，SARS-CoV-2使用这种酶调节宿主的免疫系统，以发挥自身的作用。因此，该酶也是抗病毒药物的潜力研发靶标。该研究发现ebselen是PLProCoV2的高活性抑制剂。该文章指出，研究证明ebselen是PLProCoV2的共价快速结合抑制剂，表现出低微摩尔效价。此外，研究发现了SARS-CoV-1（SARS）的PLPro与SARS-CoV-2之间的差异——它们显示了底物的结合亲和力的差异（通过动力学和分子对接研究观察到），这可以解释疾病过程中复制动态的差异。分子模型研究ebselen与SARS和COV2的活性位点和结合方式的结构也显示出显着差异，这可以解释研究观察结果：ebselen与SARS的活性比COV2活性低，结合慢。 *注，本文为预印本论文手稿，是未经同行评审的初步报告，其观点仅供科研同行交流，并不是结论性内容，请使用者谨慎使用。 4.附件： 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.17.100768v1
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