《挥发性有机化合物应用于检测溃疡性结肠炎活动期的潜在能力》

  • 来源专题:新药创制
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2017-03-09
  • 背景:

    为了优化溃疡性结肠炎(UC)的治疗,患者需要反复检验粘膜炎症。当前使用的非入侵性的生物标记和临床活性指数并不能精确地反映所有患者的疾病活动指数并且不能够区分UC和非溃疡性结肠炎(非UC结肠炎)。患者呼出气体中的挥发性有机化合物(VOCs)能够预测克罗恩氏病(节段性回肠炎)活动期或缓解期。

    目的:

    本文旨在研究VOCs是否能够区分UC活动期、UC缓解期和非UC结肠炎。

    方法:

    对UC患者进行为期一年的研究。采集每一个门诊病人的临床活动性指数、血液、排泄物以及呼出物样本。对活动期UC(粪便钙卫蛋白>250μg/ g)和非活动期UC(简单的临床结肠炎活性指数<3,C-反应蛋白<5mg / L和粪便钙卫蛋白<100μg/ g)的患者进行横向分析。非UC结肠炎通过粪便特征或放射学评价确认。呼出无样本用飞行时间气相质谱联用仪和核函数方法分析,以鉴别不同的VOCs。

    结果:

    总体来说,研究包括了72名UC患者(132个呼出样本;62个活动期;70个缓解期)和22名非UC结肠炎患者(22个样本)。在内部验证数据中,通过11种VOCs区别UC活动期和非活动期的灵敏度为92%,特异性为77%(AUC 0.94)。且通过对样本中主要成分的分析,能够明确区分非UC结肠炎患者与UC患者。

    结论:

    挥发性有机化合物能够精确地区分UC的活动期与缓解期,以及区别UC患者和非UC结肠炎患者。因此VOCs具有作为新的非入侵性生物标记监测UC疾病炎症的潜能。

相关报告
  • 《JMC |上海药物所南发俊、谢欣课题组合作发现新型抗溃疡性结肠炎候选药物》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-02-27
    • 2022年2月23日,中国科学院上海药物研究所南发俊课题组、谢欣课题组在Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“Phosphodiesters as GPR84 Antagonists for the Treatment of Ulcerative Colitis”的文章,报道了一种全新骨架的G蛋白偶联受体84(GPR84)选择性拮抗剂,口服可有效缓解炎症性肠病模型小鼠的肠炎症状,疗效优于临床一线药物美沙拉嗪(Mesalazine)。   GPR84是一种促炎型脂肪酸受体,可在炎性刺激下高表达而放大机体的免疫反应,被认为与多种炎症或纤维化疾病的发生发展相关,如炎症性肠病、肺纤维化、肝纤维化等。炎症性肠病是一类肠道炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),其病因不明,反复发作,需终身治疗。目前临床主要根据患者病情分别给予抗菌药、抗炎药或免疫抑制剂等来减缓病情发展,但疾病的反复发作极大降低患者的生存质量。因此,发现治疗炎症性肠病的新靶点及其靶向药物有助于解决未被满足的临床需求。   研究团队与上海市第十人民医院刘占举教授团队合作,采集并分析了炎症性肠病病人的肠粘膜组织样本,发现GPR84表达量在活动期UC病人的样本中明显增加,且增加程度与病情进展显著相关。而敲除GPR84的小鼠在DSS诱导的肠炎中症状显著减轻,证实了GPR84是治疗炎症性肠病的新靶点(Acta Pharmacol.Sin. 2021, doi: 10.1038/s41401-021-00825-y)。 在GPR84靶向药物的发现方面,研究团队建立了基于GPR84钙流信号的高通量筛选体系,对国家化合物样品库WNN系列的160,000个化合物开展了大规模随机筛选,发现一个GPR84激动剂ZQ-16(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2016, 357, 337-344)和一个全新结构的GPR84拮抗剂CLH536。研究团队对ZQ-16进行了结构优化,发现了迄今为止活性最强的激动剂LY-237(ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 579-583),受到国际同行关注,并因此受邀就GPR84的相关研究进展撰写综述(J. Med. Chem. 2020, 63, 15399-15409)。研究团队也对CLH536开展了系统的构效关系研究,获得了一系列高活性、高选择性的GPR84拮抗剂。其中,代表性化合物33不仅具有较好的口服吸收和安全性,而且能靶向肠道分布,在口服25 mg/kg起便对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠炎症性肠病有显著的缓解作用,中高剂量组(50、100 mg/kg)的疗效优于临床一线药物美沙拉嗪(200 mg/kg)。该化合物正作为抗溃疡性结肠炎候选药物进行临床前开发。 上海药物所南发俊研究员与谢欣研究员为本研究的共同通讯作者,上海药物所副研究员陈林海、助理研究员张庆和博士毕业生肖瑜峰为共同第一作者。本工作得到了国家自然科学基金委、科技部、中国科学院、上海市科委等项目的资助。   目前该项目已与博骥源(上海)生物医药有限公司达成合作协议,实现了成果转化,并将于近期申报临床。
  • 《肠道选择性抗炎药!武田Entyvio在日本上市,治疗溃疡性结肠炎(UC)》

    • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2018-12-01
    • 日本制药巨头武田(Takeda)近日宣布已在日本市场推出Entyvio(vedolizumab),用于中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)患者的治疗。 武田在2017年8月提交了Entyvio的新药申请(NDA),其中纳入了在292例日本中度至重度活动性UC患者中开展的III期临床研究CCT-101的数据以及来自一项入组了895例中重度UC患者的国际性关键III期临床研究GEMINI I的数据。今年8月,Entyvio获得日本卫生劳动福利部(MHLW)批准。 武田日本制药业务总裁Masato Iwasaki表示,近年来,日本UC患者的数量在不断增加。虽然医学治疗已经得到改善并有更多的可选治疗方案,但仍有许多患者在日常生活中会遇到困难。Entyvio作为一种具有选择性抑制消化道炎症细胞迁移新作用机制的新生物疗法,代表着UC治疗的一个重要进步,可以帮助患者达到更好的长期治疗目标。 UC是一种慢性、进展性、炎症性肠道疾病,通常影响年轻人。该病症状包括腹泻、直肠出血、尿失禁及腹部疼痛等,据估计,在日本有超过16万人受该病困扰。目前,UC的病因尚不完全清楚,但最近的研究表明,遗传、环境因素和/或针对微生物抗原的异常免疫反应在易感个体中可能导致UC。 Entyvio是一种肠道选择性人源化单克隆抗体,于2014年5月获美国和欧盟批准上市。目前,Entyvio已获全球60多个国家批准,用于中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩病(CD)成人患者的治疗。截止2018年5月,Entyvio上市后的全球总的暴露量超过20万患者年。 Entyvio的活性药物成分为vedolizumab,这是一种全人源化单克隆抗体,特异性拮抗α4β7整合素,抑制α4β7整合素对肠道黏膜细胞粘附分子MAdCAM-1的结合。MAdCAM-1选择性表达于肠胃血管和淋巴结。α4β7整合素表达于一组循环(circulating)白细胞,这些细胞已被证明在CD和UC疾病中介导炎症过程中发挥了重要作用。