《JACS:合成高分子解决肿瘤耐药问题》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2018-03-19
  • 肿瘤仍然是全世界每年确诊的1400万人的致命威胁。而根据美国癌症协会的数据,过去30年间癌症的5年生存率在稳步提高,已经提高了将近70%。然而目前的癌症治疗手段,如传统的放疗,通常也会杀伤正常细胞。化疗通常会由于现有的耐药细胞或者诱导出的耐药癌细胞导致的耐药性而失败。因此耐药性是一个致命的打击,而它也是美国政府启动的癌症登月计划主要目标之一。

    为了解决这个关键问题,来自美国IBM的科学家James L. Hedrick与新加坡生物工程和纳米技术研究所(IBN)、分子和细胞生物学研究所(IMCB)及新加坡遗传学研究所(GIS)的科学家们一起开发出了一种新型合成高分子可以选择性杀死癌细胞,同时不会影响正常细胞。在实验中,癌细胞不会对这种新的大分子产生耐药性,这将有效杀伤对其他药物产生耐药性的癌细胞。

    James L. Hedrick实验室的研究聚焦于大分子(一个高分子或者高分子组装体)的抗癌潜力,它们可以以不同的机制对抗疾病。这项研究发表在《Journal of the American Chemical Society》上。

    在这项研究中,研究人员表明包含一些正电基团的高分子可以与癌细胞表面的负电荷相互作用。这些大分子的另一个特点就是可以与细胞膜融合,从而打孔进入细胞从内部杀伤癌细胞。在早期测试中,这些大分子可以对抗耐药的癌细胞及癌干细胞,可以防止癌细胞迁移,可以在多种药物治疗之后仍然有效。

    该研究团队旨在解决癌症治疗中长期存在的问题:包括耐药性、肿瘤组织药物富集太少、化疗药物低溶解性、从机体中过快清除、毒副作用等。这项研究使用实验室模型表明了这些分子的早期治疗疗效,表明它们是一种潜在的治疗方法。这些大分子被设计可以自组装形成纳米颗粒,从而可以通过肿瘤组织中多孔的血管进入肿瘤组织。

    在这项研究中,纳米颗粒的外壳可以防止纳米颗粒与正常细胞相互作用,从而使得纳米颗粒在到达肿瘤组织之后才与负电细胞膜相互作用导致膜破坏从而杀死癌细胞。作者也评估了多次使用这种高分子进行治疗是否会使癌细胞产生耐药性。结果发现在多次治疗之后,高分子仍然具有疗效,且癌细胞没有产生耐药性。总体而言,这种大分子可以克服常规化疗遇到的一系列问题。

  • 原文来源:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b11468
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  • 《高分子聚合物或将解决耐药超级细菌问题》

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    • 编译者:hujm
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    • 当前,耐药菌数量在不断增加,并可能很快超过我们开发新抗生素的能力。近日,一个国际团队正试图用合成高分子聚合物复合材料来治疗多种超级细菌。 这家来自IBM Research以及新加坡生物工程和纳米技术研究所(IBN)的团队创建了一类新的合成聚合物,并希望可以治疗五种致命的耐药细菌。虽然这种方法并不新鲜,但之前其他尝试过的方法却遇到了一些障碍,如材料的不可生物降解特性可能导致体内聚合物的毒性积聚。IBM Research旗下James Hedrick在一篇博客文章中写道,一些聚合物难以靶向地定位多种细菌菌株。 IBM制造的合成高分子聚合物复合材料称为胍官能化聚碳酸酯的聚合物,该物质可以通过与细菌细胞结合,然后通过细胞膜转运到细胞质中发挥治疗作用。一旦该合成物进入细胞内,它们会引起细胞内容物(如蛋白质和基因)沉淀或以固体形式沉积,最终杀死细菌细胞,达到治愈的目的。 研究人员在感染了五种不同超级细菌(包括大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA)的小鼠以及全身系统性感染的小鼠中测试了该药物的疗效。经过合成高分子聚合物复合材料治疗后的小鼠体内显示,相关细菌得到了消除,细菌感染的现象也得到了有效地治疗,并且仅存在“可忽略”的毒性副作用。这一系列的研究发现发表在了Nature Communications杂志上。 根据《抗菌药物耐药性报告》显示,超级细菌每年会导致约70万人死亡。如果未来超级细菌的抵抗性继续进一步发展恶化,细菌感染导致的死亡人数每年可能会增加到1000万人。目前,超级细菌已经开始打败了最强的一线抗生素多粘菌素,这种抗生素目前用于治疗感染耐药细菌的患者。 研究人员正在为治疗耐药细菌感染寻找新的抗生素或努力改善现有抗生素的治疗效果。罗格斯大学领导的研究小组从意大利土壤中发现一种微生物产生的新抗生素,该抗生素可用于对抗生素利福平产生抵抗的细菌。昆士兰大学的科学家对抗生素万古霉素进行了新的研究,发现该药物具有抗MRSA和耐万古霉素肠球菌(VRE)的潜力。 洛克菲勒大学的研究小组创建了一种全新的分子,称为“lysibodies”,它是人体抗体和溶素的混合物,与细胞壁上的碳水化合物结合。这些人类胚胎混合物附着于细菌细胞,并触发免疫反应来破坏细菌。加拿大研究人员正在试图研究并遏制向20多种致病菌供应能量的机制和途径。 IBM团队进行的基因组分析表明,即使经过多次处理,细菌也不会对其聚合物产生耐药性。目前,科学家们现在正在寻找合适的机构达成药物合作伙伴关系,期望可以将聚合物开发成抗菌治疗药物。
  • 《Cancer Res | 上海药物所合作揭示CAF来源的miR-146a-5p促进膀胱肿瘤干性和化疗耐药的分子机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-05-18
    •   肿瘤干性样细胞群体被认为参与了包括膀胱癌在内的大多数肿瘤的耐药和复发过程,其干性受到肿瘤内在和外部信号的协同调控。作为肿瘤微环境(Tumor microenvironment)中主要的细胞成分之一,肿瘤相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblast,CAF)参与了肿瘤的耐药和复发过程。虽然CAF的促癌作用已有报道,但近期在胰腺癌和乳腺癌的研究中,科学家发现特定CAF亚群具有意想不到的抑癌或者改善治疗疗效的作用。此外,最新的单细胞测序结果也揭示CAF含有性质各异的不同亚群,提示了其异质性特征。在膀胱癌中是否也存在促进或抑制化疗耐药特征的CAF?能否可从肿瘤微环境中CAF的角度来解读肿瘤微环境参与调控化疗耐药的过程?能否从中找到膀胱癌耐药复发的分子标志物或者潜在的治疗靶标?这一系列问题仍亟待探索。   2023年5月15日,中国科学院上海药物研究所黄锐敏研究员团队联合复旦大学严俊研究员团队、南京大学附属鼓楼医院郭宏骞教授团队在Cancer Research发表题为“Cancer-associated fibroblast-derived miR-146a-5p generates a niche that promotes bladder cancer stemness and chemoresistance”的研究论文,报道了膀胱癌微环境中CAF高表达的miR-146a-5p调控肿瘤细胞干性,进而促进膀胱肿瘤对吉西他滨/顺铂联合化疗的耐药。   在此项研究中,研究人员通过比较原代培养的膀胱癌CAF和癌旁组织来源的成纤维细胞,发现CAF能较强地促进膀胱肿瘤细胞的体内和体外耐药能力。miRNA表达谱分析和体内功能实验显示CAF中过量表达的miR-146a-5p与膀胱癌耐药的相关性。进一步结合mRNA表达谱以及功能实验,研究团队阐明了CAF中核定位的miR-146a-5p可以调控胞外基质蛋白SVEP1基因的转录,其作用机制为miR-146a-5p通过结合SVEP1基因的内含子区段,增加转录因子YY1的招募,上调SVEP1的转录水平,从而促进了CAF对肿瘤细胞的黏附。另一方面,CAF中过量表达的miR-146a-5p亦可借助外泌体的旁分泌途径被膀胱肿瘤细胞摄取后,靶向ARID1A和AMPKα2的3’UTR来降低它们的表达水平:下调的ARID1A 可以通过SOCS1激活STAT3,而下调的AMPKα2可以导致mTOR信号通路的活化,两者合力提高了膀胱癌的肿瘤干性。以上结果展示了CAF来源的miR-146a-5p通过对自身及周边的肿瘤细胞的调控,形成了维持肿瘤干性的小生境(niche)。   该研究揭示了膀胱癌在吉西他滨/顺铂联合治疗中CAF过量表达miR-146a-5p是膀胱癌产生耐药的重要原因,提出了支撑肿瘤细胞干性的小生境形成机制,解析了miR-146a-5p促进膀胱癌化疗耐药的双重调控途径,提示了该microRNA作为膀胱癌化疗耐药的分子标志物和靶标的潜力。   南京大学医学院附属鼓楼医院庄君龙博士、南京大学模式动物研究所申岚博士和李美倩博士研究生为该论文的共同第一作者。复旦大学实验动物部严俊研究员、上海药物所黄锐敏研究员和南京大学附属鼓楼医院郭宏骞教授为该论文的共同通讯作者。上海药物所孙静亚博士为该论文做出了重要贡献。该工作得到了复旦大学于文强教授和上海药物所任进研究员的帮助,并获得了国家自然科学基金委、上海市市级科技重大专项、上海市扬帆计划和江苏省自然基金委等的项目支持。 全文链接:https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/10/1611/726305/Cancer-Associated-Fibroblast-Derived-miR-146a-5p