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《Cell | RAF样蛋白激酶介导高度保守的快速生长素反应》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-24

  • 2023年12月20日，瓦格宁根大学等机构的研究人员在Cell发表题为RAF-like protein kinases mediate a deeply conserved, rapid auxin response的文章。

    植物信号分子生长素触发陆地植物和藻类的快速和缓慢细胞反应。核生长素途径介导陆地植物的基因表达并控制生长发育，但藻类姊妹群中不存在该途径。在拟南芥中已经确定了快速反应的几个组成部分，但尚不清楚这些是否是保守机制的一部分。

    该研究最近发现了对生长素的快速、蛋白质组范围的磷酸化反应。研究人员表明这种反应发生在 5 种陆地植物和藻类物种中，并集中在一组核心的共同目标上。研究人员发现同一物种对生长素的快速生理反应保守，并确定快速加速的纤维肉瘤 （RAF） 样蛋白激酶作为生长素触发的跨物种磷酸化的中枢介质。遗传分析将这种激酶与生长素触发的蛋白质磷酸化和快速细胞反应联系起来，从而确定了绿色谱系中快速生长素反应的古老机制。

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423012758
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  • 《Cell | 泛素修饰蛋白Urm1调控应激介导的凝聚相变》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-28
    • 2024年6月27日，马克思普朗克生物化学研究所F. Ulrich Hartl、Manajit Hayer-Hartl、Sae-Hun Park共同通讯在Cell发表题为Stress-dependent condensate formation regulated by the ubiquitin-related modifier Urm1的文章，揭示了细胞通过形成这些凝聚相来应对压力的机制。这项研究的重点是泛素相关的修饰蛋白Urm1，它在应激条件下缩合物的形成中起着关键作用。 首先，作者揭示了在热应激下，存在不溶性、谷氨酰化蛋白质的积累，这表明Urm1修饰是对应激的快速反应。这种修饰不是随机的，因为该研究确定了多种Urm1靶蛋白，包括那些参与RNA结合、核仁结构和功能的蛋白。这些发现表明，Urm1是压力下蛋白质稳态的主要调节因子。此外，研究表明，Urm1本身在应激反应中形成细胞核和细胞质焦点，表明Urm1积极参与缩合物的形成。这些焦点不是静态的，而是可以与其他蛋白质结合的动态结构，例如在核周凝聚物和应激颗粒中发现的蛋白质。Urm1修饰靶蛋白的能力促进了这种聚结，导致它们被分配成缩合物。 这项研究还揭示了Urm1及其E1样酶Uba4对pH变化的反应机制——pH变化是应激条件的常见特征。在酸性pH下，Urm1和Uba4相分离，与靶蛋白形成共缩合物。这种相分离对于靶蛋白的有效氨酰化至关重要，因为它创造了有利于修饰反应的局部环境。体外实验进一步支持了这一模型，证明Urm1、Uba4和靶蛋白可以共同组装成缩合物。这种共组装是应激反应的关键步骤，可以对缩合物中的蛋白质进行特定修饰，增强其稳定性和功能。 最后，该研究表明，Urm1对细胞适应性和应激恢复能力至关重要。缺乏Urm1的细胞在凝结物形成中表现出缺陷，损害了它们承受应力的能力。这强调了Urm1在维持蛋白质稳态中的重要性，并强调了其作为分子“粘合剂”的作用，在压力下驱动保护相分离。 总的来说，这项研究提供了对Urm1如何在压力条件下调节缩合物形成的全面理解。作者揭示了一个复杂的调控网络，涉及Urm1与靶蛋白的共价和非共价相互作用，最终有助于应激细胞的生存。这些发现为探索生物分子缩合物在各种生物过程和疾病中的作用开辟了新的途径，为潜在的治疗干预措施铺平了道路。
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  • 《Science | 在小鼠模型中设计具有抗病毒功效的SARS-COV-2木瓜样蛋白酶样蛋白酶抑制剂》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-03
    • 2024年3月29日，美国罗格斯新泽西州立大学（Rutgers）药学院副教授王俊及其合作者在Science上发表了题为Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model的文章。 这篇文章首次报道了在小鼠感染实验中具有抗病毒活性的木瓜样蛋白酶 (papain-like protease, PLpro) 抑制剂。 PLpro 是主蛋白酶外另一个由SARS-CoV-2编码的半胱氨酸蛋白酶。PLpro能够切断病毒非结构多蛋白 (Nsps)，对病毒复制起到至关重要的作用。此外，PLpro还能通过裂解宿主蛋白的泛素和修饰干扰素刺激基因15 (ISG 15) 从而抑制宿主免疫反应。PLpro在SARS-CoV-2突变株中高度保守，使其成为备受关注的抗病毒药物靶点。然而，经过药物化学家数十年的结构优化和高通量筛选，PLpro抑制剂开发仍处于临床前阶段。在此之前报道的PLpro抑制剂的抗病毒活性和药代动力学特性都有待优化。 在这项研究中，基于已报道的非共价PLpro抑制剂XR8-24和共价PLpro抑制剂Cp7，将化合物Cp7中的萘环替换成3-苯基噻吩，设计了共价PLpro抑制剂Jun11313 ，发现其可有效抑制PLpro（IC50=0.12 μM），因此研究将其作为起点进行后续结构优化。Jun11313与SARS-CoV-2 PLpro共晶结构分析发现与XR8-24中吡咯烷取代的噻吩基团相比，Jun11313中的噻吩基团朝向BL2 groove结合口袋的相反位置，与Pro248和Pro247形成范德华力相互作用，并与Met208存在CH-π和S-π相互作用。进一步观察PLpro泛素(ubiquitin)与Jun11313的共晶结构，发现噻吩基占据与泛素Val70相同的疏水口袋。因此，研究人员将这个从未被用于PLpro抑制剂设计的口袋称为Val70Ub。 基于Jun11313与PLpro的结合模式，假设可以通过同时靶向BL2 groove和Val70Ub疏水口袋来设计高效的PLpro抑制剂。因此，团队设计并合成了一系列双芳香基取代苯甲酰胺化合物 。所有化合物先进行酶活测试和细胞毒性测试，再通过FlipGFP和SARS-CoV-2抗病毒实验中对部分化合物进行了验证，再利用小鼠的体外微粒体稳定性和体内口服药代动力学（PK）对高效低毒化合物（EC50 ≤ 1 μM，SI > 50）进行了进一步验证。而通过多轮筛选，得到了候选化合物Jun12682。最后，研究发现Jun12682对Omicron、Delta和三种nirmatrelvir耐药病毒株均具有抑制活性。 共晶结构显示Jun12682以及类似物同时结合到BL2 groove和Val70Ub的疏水口袋，验证了初始的理性设计 。在体外PK实验中，Jun12682表现出良好的代谢稳定性（T1/2 = 131.9 min, CLint(mic) = 10.5 μL/min/mg），高选择性和良好的溶解性，同样在体内PK实验中，其具有优异的口服生物利用度（72.8%）。Jun12682对体内五种主要药物代谢的细胞色素P450 (CYP450) 酶都没有抑制效果。这预示着Jun12682不会有跟Paxlovid一样具有药物相互作用的副反应。基于此，团队对Jun12682进行了体内药效研究，结果显示，对SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠，Jun12682口服给药不仅显著提高小鼠存活率，而且能够显著降低小鼠肺部病毒滴度和组织损伤，且降低多种炎症因子的表达。 总括而言，基于新发现的Val70Ub的口袋，团队设计了一类结构新颖、高效的PLpro抑制剂，其中，Jun12682不仅能够有效抑制多种突变病毒株，且具有优异的体内活性，具有开发成为新型抗SARS-CoV-2新药的潜力。
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