前列腺癌严重依赖雄激素受体 (AR) 信号。尽管最初对雄激素剥夺有反应，但大多数晚期前列腺癌患者随后会进展为临床侵袭性去势抵抗前列腺癌 (CRPC) 表型，通常与剪接变异体或突变 AR 形式的表达相关。虽然目前的证据表明空泡-ATPase (V-ATPase)，一种催化质子跨细胞膜和质膜转运的多蛋白复合物，影响野生型 AR 功能，但 V-ATPase 抑制对变异 AR 功能的影响尚不清楚。 V-ATPase 降低了野生型和突变型 AR 荧光素酶报告基因模型中的 AR 功能。在激素敏感性前列腺癌细胞系（LNCaP、DuCaP）和突变型 AR CRPC 细胞系（22Rv1、LNCaP-F877L/T878A）中，使用巴弗洛霉素-A1 和刀豆霉素-A 抑制 V-ATPase 降低了 AR 表达和 AR 靶标的表达基因。此外，在 LNCaP 细胞中，将化学 V-ATPase 抑制与 AR 拮抗剂 enzalutamide 相结合导致 AR 下游靶标表达比单独使用 enzalutamide 更大。为了研究单个亚基同种型的作用，使用 siRNA 和 CRISPR-Cas9 靶向 22Rv1 细胞中的 V1C1 亚基。而用靶向 ATP6V1C1 的 siRNA 转染显着降低 AR 蛋白水平和功能，CRISPR-Cas9 介导的 V1C1 敲除显示 AR 表达没有实质性变化，但替代 V1C2 同种型的蛋白水平补偿性增加。总的来说，这些结果表明 V -ATPase 失调通过影响 AR 功能与激素反应性前列腺癌和 CRPC 直接相关。特别是，无论突变的 AR 表达如何，V-ATPase 抑制都可以减少 AR 信号。
