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《褪黑素恢复骨髓间充质干细胞的骨质疏松-受损的成骨潜能》

  • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者： 李永洁2
  • 发布时间：2019-11-01

  • 绝经后骨质疏松症（OP）是影响数百万年女性的最常见骨病之一。骨形成减少和氧化应激增加与OP患者的骨髓间充质干细胞（BMMSC）有关。褪黑激素对成骨细胞的分化和骨形成具有积极作用。然而，尚不清楚褪黑素是否能够恢复OP受损的BMMSC的成骨潜能以及其潜在机制。这项研究的目的是研究（1）褪黑激素是否能通过维持OP骨髓间充质干细胞的抗氧化功能来恢复其受损的成骨潜能；如果是，（2）静脉注射褪黑激素是否能防止卵巢切除(OVX)大鼠OP诱导的骨丢失。对雌性大鼠进行卵巢切除，3个月后从骨质疏松大鼠体内分离出骨髓间充质干细胞。体外褪黑素治疗成功地改善了OP骨髓间充质干细胞的成骨分化，其证据是基质矿化和成骨特异性基因水平的提高。在褪黑素处理的OP BMMSCs中，细胞内氧化应激明显减弱，而细胞内抗氧化酶水平明显上调，特别是超氧化物歧化酶2（SOD2）和谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）。沉默信息调节1型(Silent information regulator type 1, SIRT1)参与了褪黑素介导的骨生成和抗氧化功能的恢复。同时，通过尾静脉注射褪黑激素在体内成功地改善了去卵巢大鼠股骨的骨微结构。进一步的实验证实，褪黑素处理的OVX大鼠骨髓间充质干细胞具有保存良好的抗氧化特性和成骨潜能。我们的研究结果表明，通过维持BMMSCs的抗氧化特性和成骨潜能，给予褪黑激素是治疗绝经后OP患者的一个有前途的策略。

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    • 编译者：蒋君
    • 发布时间：2025-04-28
    • 骨质疏松症是最常见的骨骼相关疾病之一，其中成骨分化起着关键作用。脂肪间充质干细胞 （ADMSC） 作为骨形成的重要来源之一，在适当的条件下可以分化成成骨细胞。探讨 ZFP36 通过调节 KLF3 mRNA 的稳定性对骨质疏松症 ADMSCs 成骨分化的影响和潜在机制。本研究采用卵巢切除术 （OVX） 建立骨质疏松大鼠模型，采用 RT-qPCR 和免疫组化 （IHC） 检测骨组织中 KLF3 的表达水平。进一步探讨 KLF3 基因敲低对骨质疏松大鼠骨骼健康的影响。在体外，在 ADMSC 上进行 KLF3 过表达，并通过碱性磷酸酶 （ALP） 活性测定和茜素红 S 染色评价 KLF3 敲低对 ADMSCs 成骨分化的影响。此外，采用 RNA pull-down、双荧光素酶报告基因、RIP 和放线菌素 D 处理探讨 ZFP36 介导的 KLF3 mRNA 降解在成骨分化中的调控机制。最后，通过干扰 ZFP36/KLF3 在大鼠体内外的表达，进一步验证了 ZFP36 对成骨分化的影响及其与 KLF3 的相互作用。在骨质疏松大鼠模型中，KLF3 在骨组织中的表达显著下调。ADMSC 中 KLF3 的过表达显着提高了 KLF3 蛋白水平，但抑制了成骨分化。相反，ZFP36 的过表达显著促进了 ADMSCs 的成骨分化，在此条件下 KLF3 的表达水平显著降低。ZFP36 通过直接结合 KLF3 mRNA 加速 KLF3 降解。抑制 ZFP36 通过上调 KLF3 抑制细胞成骨分化，敲低 KLF3 后促进成骨分化。在动物实验中，ZFP36 的过表达显著改善了骨质疏松大鼠的 BMD 、骨体积和小梁骨结构，而 KLF3 的过表达逆转了这些改善。ZFP36 通过介导 KLF3 mRNA 的降解促进 ADMSCs 的成骨分化，并为治疗骨质疏松症提供潜在的分子靶点。
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    • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者：李永洁2
    • 发布时间：2016-01-04
    • 组织工程化的心脏瓣膜（TEHVs）是一种很有前途的治疗心脏瓣膜疾病的策略，虽然它们的应用受到高切应力（FSS）的限制。褪黑激素具有广泛的生理功能的，目前正在临床研究用于扩展应用;此外，已经报道了褪黑激素对心血管系统的广泛保护作用。在这项研究中，我们调查了补充褪黑激素对骨髓间充质干细胞（骨髓基质干细胞）FSS引起的损伤赋予的保护和阐明在此过程中可能的作用机制。褪黑激素明显减少的BMSC凋亡以浓度依赖的方式，同时提高转化生长因子β（TGF-β），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），血管内皮生长因子（VEGF），血小板衍生的生长因子（PDGF）的水平和B细胞淋巴瘤2（Bcl2的）和减少那些的Bcl-2相关的X蛋白（Bax的），p53的上调的凋亡调节剂（PUMA），和caspase3的。值得注意的是，褪黑激素通过上调磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），这促进乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的磷酸化的磷酸化作用的保护作用。进一步分子的实验显示，luzindole，褪黑激素受体的非选择性拮抗剂，褪黑激素阻断的反FSS损伤（抗FSSI）的影响。 AMPK通过化合物C的抑制也抵消褪黑激素的保护作用，这表明褪黑激素逆转FSSI在通过AMPK依赖性途径的BMSCs。总的来说，我们的发现表明褪黑激素通过激活褪黑素受体和AMPK / ACC信号有助于FSS诱导BMSC损伤的改善。
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