《基于薄荷醇和麝香酚的环丙沙星衍生物抗结核分枝杆菌:体外活性、亲脂性和计算研究》

  • 来源专题:农业生物安全
  • 编译者: 刘小燕
  • 发布时间:2023-11-04
  • 在这项工作中,我们研究了环丙沙星衍生物与薄荷醇和麝香草酚部分偶联的抗结核特性。对于16种衍生物,我们使用对其他抗生素耐药或敏感的结核分枝杆菌分离株建立了最小抑制浓度(MIC)。对于最有效的化合物 1-环丙基-6-氟-7-{4-[6-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己氧基)-6-氧代己基]哌嗪-1-基}-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸 (6),我们确定了分数抑制浓度指数(FICI) 值,以确认抗菌敏感性和与其他参考药物的协同作用。此外,所有衍生物的色谱研究表明,与环丙沙星相比,亲脂性和对磷脂的亲和力显着增加三至四倍。最后,我们使用分子对接并考虑与氟喹诺酮类药物耐药性相关的蛋白质靶突变对所研究的化合物进行了基于结构的研究。总之,我们的研究结果表明,所研究的化合物具有结核抑制特性,与参考药物相比,其中一些化合物对耐药菌株表现出相似甚至更好的活性。增加亲脂性和对新衍生物磷脂的亲和力可以为新的候选药物提供多种优势,而不仅仅是提高细胞膜穿透性。然而,需要进一步的研究来充分了解它们的安全性、有效性和作用机制。
  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41598-023-43708-4?error=cookies_not_supported&code=43abcf82-f877-43df-8c6d-ad06e3fca0c8
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    • 发布时间:2019-07-11
    • 疟疾和肺结核的联合感染,虽然尚未彻底调查,但已被关注。随着非洲地区结核病流行率的增加,其中疟疾是地方性疾病,直观地表明与这些疾病共感染的可能性可能会增加。为了避免药物与药物相互作用问题,在管理共同感染时,有必要研究具有双重活性的新分子,以对抗这些疾病的病因。为了达到这一效果,研究者们合成了一个小的喹诺酮-缩氨基硫脲库,并在体外针对恶性疟原虫和结核分枝杆菌(疟疾和结核病的病原)进行了评估。还针对Hela细胞评估这些化合物的明显细胞毒性。该系列中的大多数化合物对两种生物都表现出活性,其中化合物10以hit的形式出现;MIC90为2μm,对结核分枝杆菌的H37RV株有效;IC50为1μm,对恶性疟原虫的3D7株有效。该研究强调喹诺酮类-硫代氨基脲类是一类化合物,可以进一步利用这些化合物寻找具有针对疟疾和结核病病因的强效活性新型安全药物。
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    • 中新网天津10月26日电 (记者 张道正)饶子和院士团队科研成果发布会26日在南开大学举行。记者从会上获悉,饶子和院士团队联合国内外多家科研机构开展的一项研究,近日破解了结核分支杆菌能量代谢的奥秘,为抗击耐药结核的新药研发奠定了重要基础。 该成果论文以研究长文的形式在线发表于国际顶级学术期刊《科学》(Science)上。 当前结核病已发展为全球头号感染性疾病,几十年来异烟肼、利福平等药物组合的长期使用,衍生出日渐严重的菌株耐药问题,耐多药结核甚至极端耐药结核已经成为结核病治疗领域最大的挑战之一。而近年研究表明,靶向能量代谢系统能够显著地克服现有药物的耐药问题,其作为治疗耐药结核病的新型药物靶向系统,日渐受到瞩目。 饶子和院士团队的这项工作基于分枝杆菌能量代谢系统呼吸链超级复合物的高分辨率冷冻电镜结构,揭示了生命体内一种新的醌氧化与氧还原相偶联的电子传递机制。同时,也是首次通过结构生物学的研究,发现超氧化物歧化酶直接参与呼吸链系统氧化还原酶超级复合物的组装,并协同工作的现象。 研究团队王权博士和李俊副研究员介绍,这个发现为进一步认识结核分枝杆菌与宿主的相互作用带来了新的启示。 “我们研究的这个复合物是个药物靶标,当前正处于临床II期的药物分子正是通过抑制该复合物天然底物的结合,阻断结核杆菌有氧呼吸途径,进而发挥药理作用的。”饶子和院士说。这项工作对于进一步优化该药物及开发类似甚至更为有效的新药都将起到推动作用。 据了解,饶子和院士团队长期致力于中国新发再发传染性疾病病原体相关蛋白质的结构与功能研究,以及创新药物的研发。本研究是继年初疱疹病毒的组装机制后,该研究团队今年在《科学》(Science)上发表的第二篇长文。本论文的共同第一作者为南开大学在读博士生贡红日、许傲和上海科技大学免疫化学研究所李俊副研究员;中国科学院生物物理研究所王权博士、孙飞研究员和饶子和院士为共同通讯作者。(完)