2024年6月28日，剑桥大学Andrew N. J. McKenzie通讯在Science发表题为Mef2d potentiates type-2 immune responses and allergic lung inflammation的文章，深入探讨了转录因子Mef2d在2型免疫反应中的作用，特别是在天然性淋巴细胞（ILC2）和辅助T细胞（TH2）中。
GATA3是一个关键的转录因子，对于2型淋巴细胞的分化至关重要。研究首先通过CRISPR-Cas9筛选来识别GATA3的调节因子。筛选结果揭示了Mef2d是GATA3和2型细胞因子IL-13的关键调节者。在淋巴细胞中缺乏Mef2d的小鼠表现出显著降低的2型先天性和适应性过敏性肺部反应，强调了Mef2d在维持这些反应完整性中的重要性。为了进一步阐明Mef2d在ILC2中的作用，研究人员生成了在成熟ILC2中特异性敲除Mef2d的小鼠模型。结合现有的基因敲除系统，团队研究了Mef2d在肺部炎症期间促进ILC2和TH2细胞的功能。从机制上讲，Mef2d通过抑制负调控因子Regnase-1的表达来控制与2型反应相关的基因表达，而Regnase-1是GATA3和ST2的负调控因子，ST2是IL-33的受体。通过抑制Regnase-1，Mef2d增强了ST2的产生，促进IL-33信号传导并驱动了细胞因子的表达。
此外，Mef2d在钙信号传导中的作用也被发现。研究发现，Mef2d与NFAT1形成复合物，促进其进入核内以上调2型细胞因子基因的表达。这一发现强调了Mef2d调节功能的多面性，不仅限于转录调控，还包括钙依赖性信号传导途径。Mef2d在2型免疫中的重要性还体现在其能够增强ILC2不同组织表型的能力。肺部ILC2受到GATA3/ST2轴的强烈调控，当Mef2d缺乏时，ST2的表达减少。ST2表达的减少导致IL-33介导的细胞内信号传导和2型细胞因子产生的减少，突出了Mef2d在维持ILC2对IL-33反应性中的重要性。
因为ILC2与其他免疫细胞有许多共同特征，研究还解决了靶向特定细胞亚群特别是ILC2的挑战。通过采用布尔逻辑门介导的基因回路（Boolean logic gate–mediated gene circuitry），研究人员能够将Mef2d敲除限制在不同的淋巴细胞群体中，例如所有淋巴细胞、T细胞和ILC2。这种方法使团队能够定义谱系特异性功能，并隔离Mef2d缺乏对ILC2的影响而不影响其他细胞类型。
总之，这项开创性的研究为Mef2d在增强2型免疫反应和过敏性肺部炎症中的作用提供了详细的了解。这些发现不仅推进了我们对2型免疫分子机制的认识，而且还为开发针对过敏性疾病的靶向治疗开辟了新途径。
