《结核杆菌可能潜伏在受感染人群的骨髓干细胞中》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 李阳
  • 发布时间:2014-12-18
  •        结核病每年能够杀死全球近200万人。尽管利用抗生素能够改善症状,但是疗程需要持续数月,而且不能完全根除疾病,往往在病人接受初次治疗后的几年或几十年内仍频繁复发,其中一个重要原因为病菌具有较强的耐药性。

           如今,来自美国斯坦福大学医学院、马萨诸塞州剑桥市福塞斯研究所、加拿大多伦多病童医院、印度理工学院和高哈蒂医学院等的研究人员联合开展了一项转化型研究,旨在找出细菌产生耐药性的原因。他们发现结核分枝杆菌(MTB)能够渗入宿主骨髓中一种特定类型的干细胞并沉淀下来,从而可以在恶劣的细胞内微环境内持续逃避免疫细胞的攻击。通过这种手段,这种细菌就能够利用身体本身的自我更新机制。相关研究成果于2013年1月30日发表在Science Translational Medicine期刊上。

           在这项研究中,研究人员以结核潜伏感染模式小鼠(这种模式小鼠是基于一种经过基因改造且只在链霉素存在时才能进行复制的肺结核菌菌株而构建出来的,并且在链霉素不存在时,这种细菌在小鼠体内处于休眠状态,就像在接受治疗的肺结核菌病人体内观察到的一样)为实验对象,着重研究了骨髓中一小部分被称作间充质干细胞的干细胞(这些细胞是多能性的,这就意味着它们能够变成几种不同类型的特化细胞,如骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞。尽管在骨髓中,间充质干细胞最常被发现,但是众所周知,它们能够迁移到肺部中成为结核菌大量滋生的位点),发现肺结核菌在一种被称为CD271+/CD45−的骨髓间充质干细胞(BM-MSC)中能够保持长时间的细胞内活力。而当这些干细胞经诱导被分化为其它类型细胞时,在这些细胞中这种细菌的活力发生下降。

           此外,为了证实在小鼠体内发生的情形能否反映被感染病人体内发生的情况,研究人员开展了一项小型临床研究,即挑选9名已成功完成历时数月的抗结核药物治疗的病人作为实验对象,从其体内收集骨髓活组织样品,并且这些病人的唾液中不含有能够检测到的肺结核菌。结果显示,从其中8名病人骨髓中分离出的CD271+/CD45−间充质干细胞中检测到结核杆菌DNA,而且从这8名病人的2个人体内能够分离出活的MTB。

           该项研究表明CD271+骨髓间充质干细胞能够为潜伏在宿主体内的Mtb提供一种长期且有保护作用的细胞内位点。

           未来,研究人员计划重点研究这些MTB感染间充质干细胞并在其中持续存在的细胞机制,以及在分子水平上潜伏的MTB再次被激活是如何发生的。

           信息来源:Bikul Das,Suely S. Kashino,Ista Pulu,Deepjyoti Kalita,Vijay Swami,
    Herman Yeger,Dean W. Felsher,Antonio Campos-Neto. CD271+ Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells May Provide a Niche for Dormant Mycobacterium tuberculosis

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    • 编译者:李阳
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    • 过氧化物酶1(PRDX1)是一种能够消除过氧化氢和过氧化亚硝酸盐毒性的抗氧化剂。与野生型(WT)小鼠相比,PRDX1缺陷型(Prdx1−/−)小鼠对结核杆菌的易感性增加,且在受结核杆菌感染后,其肺部IFN-γ和CD4+ T细胞产生IFN-γ的水平均降低;Prdx1−/−小鼠骨髓源性巨噬细胞(BMDMs)中的IL-12产生水平、c-Rel诱导水平及p38MAPK激活水平均低于WT小鼠,且IFN-γ活化型Prdx1−/−小鼠的骨髓源性巨噬细胞也无法有效杀灭结核杆菌。 此外,研究人员还发现IFN-γ活化型Prdx1−/−小鼠BMDMs中的一氧化氮产生水平要低于WT小鼠,但其精氨酸酶活性和精氨酸酶1(Arg1)的表达水平要高于WT小鼠;Nω-羟基-nor-L-精氨酸(一种精氨酸酶抑制剂)能够恢复受结核杆菌感染的IFN-γ活化型Prdx1−/−小鼠BMDMs的抗菌活性及产NO的能力。 综上所述,由于受结核杆菌感染后PRDX1能够通过诱导宿主巨噬细胞中c-Rel的产生及激活p38MAPK信号转导通路来正向调节IL-12的产生,并能够通过抑制宿主巨噬细胞中精氨酸酶1的表达来正向调节一氧化氮的产生,因此可以说PRDX1有助于宿主抵御结核杆菌的感染。 该项研究由来自日本筑波大学等机构的学者共同完成,其相关成果于2016年9月7日发表在The Journal of Immunology上。
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    • 编译者:李阳
    • 发布时间:2015-10-10
    • 2015年5月28日,《the New England Journal of Medicine》第372卷第2127至2135页刊载了一篇综述,主要阐述了潜伏性结核感染的发病机理、流行病学、诊断和治疗等方面的内容,现摘录如下: 一、Treatment治疗   潜伏结核感染的治疗目标是防止其进展为活动性临床疾病。   异烟肼每日一次,6-12个月是主要的治疗方案,有效率为60-90%。美国公共卫生服务的再分析和模型显示,当异烟肼用至9个月或10个月时,疗效更加稳定。在缺乏异烟肼和空白对照试验的情况下,9个月的异烟肼治疗已用于推荐的指导意见。然而,一项包括11个异烟肼研究(纳入对象为73375名无HIV感染人群)的Meta分析显示与安慰剂相比,在6个月时进展为活动性肺结核的风险(RR为0.44;95%CI为0.27-0.73)与在12个月时的风险(RR为0.38;95%CI为0.28-0.50)类似。   对于接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者,异烟肼与结核发生率下降相关:一项研究显示,异烟肼在结核菌素或IGRAs阴性的接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者中有益;一项来自乌干达的研究显示,在接受抗逆转录病毒治疗最先6个月内,结核菌素试验从阴性转为阳性的转换率高(30例,100%人年)。在高结核流行区,随着时间推移,异烟肼对HIV感染人群结核的保护率逐渐减弱,要保持持续性保护则需要终生抗结核治疗。世卫组织推荐结核高发地区的HIV感染患者需要接受至少36个月的异烟肼治疗,作为一个终生治疗的替代。巴西建议,在结核病低流行地区,6个月异烟肼治疗可在成人HIV感染的结核终生保护中获益。   其它有效方案如每日利福平治疗3或4个月、异烟肼和利福平联合每日一次治疗3个月、异烟肼(900mg)和利福喷丁(900mg)联合每周一次治疗12周等。由于已证实对HIV感染者有效的利福平和吡嗪酰胺方案对HIV未感染者会造成严重肝损伤,因此不再推荐该方案。   在利福平一天一次为期4个月的多中心、随机临床试验中,发现该方案比异烟肼9个月的方案有着更少的严重不良事件、更好的依从性以及更好的成本效益,因此在暴露于异烟肼耐药结核时,应采用包括利福平的方案。   在一项研究中,异烟肼-利福喷丁每周一次持续3个月直接观察下的治疗方案与自我管理的单独异烟肼9个月方案的疗效类似。尽管由于异烟肼-利福喷丁的副作用更为常见(4.9% vs 3.7%)而被永久终止,但该方案治疗完成率更高(82.1% vs 69.0%),肝毒性更少(0.4% vs 2.7%)。另外一项包括1058名2-17岁儿童的研究也发现类似结果,这项研究中每个研究组均未发现治疗所带来的肝毒性。   一项包括208名HIV感染者的随访研究发现,3个月异烟肼-利福喷丁方案和9个月异烟肼方案的疗效类似,而且治疗完成率更高(89% vs 64%)。每周一次的异烟肼-利福喷丁方案在南非对1148名结核菌素试验阳性、未接受ART治疗的HIV感染者进行了评价,其疗效和6个月的异烟肼类似。   最近针对利福喷丁(联合异烟肼或没有异烟肼)方案和依非韦伦(efavirenz)的相互作用研究显示,该组合并不会减少依法韦伦(efavirenz)的血药浓度、影响其抗HIV疗效。固定剂量的利福喷丁(300 mg) 和异烟肼 (300 mg)预计将以片剂形式很快上市,方便治疗。3个月异烟肼-利福喷丁方案相对于9个月异烟肼方案来说,可能是成本效益方面一个更好的替代,特别是在利福喷丁成本降低且患者又能够自我管理时。目前,3个月异烟肼-利福喷丁方案不推荐用于2岁以下儿童、接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者以及妊娠妇女。   此外,目前只有很少的小范围研究探讨了针对以药敏试验检测为依据的多药耐药结核患者的接触者(包括儿童和成人)潜伏结核感染的治疗。然而,还缺乏最佳治疗方法的证据支持。而且,对可能发展成活动性结核的,应将观察和监测至少2年作为首选的临床措施。 二、Clinical Evaluation and Monitoring临床评估和监测   对潜伏结核感染的临床管理一开始就可使用结核菌素试验和/或IGRAs,同时要进行仔细的临床和放射学评估,以发现那些活动性结核患者。   应告诉接受治疗的患者潜在的药物毒副作用以及哪些症状体征需要及时就诊或停药,如黄疸、腹痛、严重恶心或进展性发热等。   肝脏毒性及临床性肝炎是抗结核治疗中的严重不良事件。不幸的是,目前尚缺乏监测副作用合理的随访频率以及基础检测方面的相关数据。检测的作用和随访频率应基于临床指证和给予治疗患者的社会层面以及临床服务的能力。初始肝功能筛查和常规肝功能评价应作为临床管理的一部分。   有肝脏基础疾病、接受ART治疗以及妊娠期妇女或产后的女性、酒精依赖或长期接受潜在肝损害药物治疗的病人,在肝功能转氨酶监测方面要给予优先考虑。