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《基于分子对接和分子动力学模拟HIV-1蛋白酶抑制剂与SARS-CoV-2冠状病毒主蛋白酶(3CLpro)之间结合的相互作用的深入分析》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2020-03-12

  •     ChemRxiv预印平台于3月5日出版了大理大学等的论文“Insight Derived from Molecular Docking and Molecular Dynamics Simulations into the Binding Interactions Between HIV-1 Protease Inhibitors and SARS-CoV-2 3CLpro”。
        文章指出，由于有报道称HIV-1蛋白酶抑制剂可以靶向作用于SARS-CoV 3CLpro用作潜在的抗SARS药物，因此作者选择了6种获批的抗HIV-1药物来研究它们与3CLpro之间结合的相互作用，并评估其用作新型冠状病毒性肺炎（COVID19）临床药物的潜力。
        文章称，其研究结果表明，在所有抑制剂中，地瑞那韦(darunavir)与SARS-CoV-2及SARS-CoV 主蛋白酶（3CLpro）结合的亲和力最佳，这表明它有可能成为抗COVID-19临床药物。作者还通过MD模拟研究了HIV-1蛋白酶抑制剂对SARS-CoV2 3CLpro结合的亲和力比SARS-CoV高的可能原因。作者称其研究提供了在3CLpro和抑制剂相互作用中结构柔韧性可能发挥的作用的见解，阐明了针对靶向SARS-CoV-2 3CLpro的抗COVID-19药物的基于结构的设计。
    *注，本文为预印本论文手稿，是未经同行评审的初步报告，其观点仅供科研同行交流，并不是结论性内容，请使用者谨慎使用。

  • 原文来源：https://chemrxiv.org/articles/Insight_Derived_from_Molecular_Docking_and_Molecular_Dynamics_Simulations_into_the_Binding_Interactions_Between_HIV-1_Protease_Inhibitors_and_SARS-CoV-2_3CLpro/11932995
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    • 编译者：xuwenwhlib
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    • 3月5日_基于分子对接和分子动力学模拟HIV-1蛋白酶抑制剂与SARS-CoV-2冠状病毒主蛋白酶(3CLpro)之间结合的相互作用的深入分析 1.时间：2020年3月5日 2.机构或团队：大理大学；昆明医科大学第一附属医院 3.事件概要： ChemRxiv预印平台于3月5日出版了大理大学等的论文“Insight Derived from Molecular Docking and Molecular Dynamics Simulations into the Binding Interactions Between HIV-1 Protease Inhibitors and SARS-CoV-2 3CLpro”。 文章指出，由于有报道称HIV-1蛋白酶抑制剂可以靶向作用于SARS-CoV 3CLpro用作潜在的抗SARS药物，因此作者选择了6种获批的抗HIV-1药物来研究它们与3CLpro之间结合的相互作用，并评估其用作新型冠状病毒性肺炎（COVID19）临床药物的潜力。 文章称，其研究结果表明，在所有抑制剂中，地瑞那韦(darunavir)与SARS-CoV-2及SARS-CoV 主蛋白酶（3CLpro）结合的亲和力最佳，这表明它有可能成为抗COVID-19临床药物。作者还通过MD模拟研究了HIV-1蛋白酶抑制剂对SARS-CoV2 3CLpro结合的亲和力比SARS-CoV高的可能原因。作者称其研究提供了在3CLpro和抑制剂相互作用中结构柔韧性可能发挥的作用的见解，阐明了针对靶向SARS-CoV-2 3CLpro的抗COVID-19药物的基于结构的设计。 *注，本文为预印本论文手稿，是未经同行评审的初步报告，其观点仅供科研同行交流，并不是结论性内容，请使用者谨慎使用。 4.附件： 原文链接：https://chemrxiv.org/articles/Insight_Derived_from_Molecular_Docking_and_Molecular_Dynamics_Simulations_into_the_Binding_Interactions_Between_HIV-1_Protease_Inhibitors_and_SARS-CoV-2_3CLpro/11932995
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  • 《Science | 在小鼠模型中设计具有抗病毒功效的SARS-COV-2木瓜样蛋白酶样蛋白酶抑制剂》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-03
    • 2024年3月29日，美国罗格斯新泽西州立大学（Rutgers）药学院副教授王俊及其合作者在Science上发表了题为Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model的文章。 这篇文章首次报道了在小鼠感染实验中具有抗病毒活性的木瓜样蛋白酶 (papain-like protease, PLpro) 抑制剂。 PLpro 是主蛋白酶外另一个由SARS-CoV-2编码的半胱氨酸蛋白酶。PLpro能够切断病毒非结构多蛋白 (Nsps)，对病毒复制起到至关重要的作用。此外，PLpro还能通过裂解宿主蛋白的泛素和修饰干扰素刺激基因15 (ISG 15) 从而抑制宿主免疫反应。PLpro在SARS-CoV-2突变株中高度保守，使其成为备受关注的抗病毒药物靶点。然而，经过药物化学家数十年的结构优化和高通量筛选，PLpro抑制剂开发仍处于临床前阶段。在此之前报道的PLpro抑制剂的抗病毒活性和药代动力学特性都有待优化。 在这项研究中，基于已报道的非共价PLpro抑制剂XR8-24和共价PLpro抑制剂Cp7，将化合物Cp7中的萘环替换成3-苯基噻吩，设计了共价PLpro抑制剂Jun11313 ，发现其可有效抑制PLpro（IC50=0.12 μM），因此研究将其作为起点进行后续结构优化。Jun11313与SARS-CoV-2 PLpro共晶结构分析发现与XR8-24中吡咯烷取代的噻吩基团相比，Jun11313中的噻吩基团朝向BL2 groove结合口袋的相反位置，与Pro248和Pro247形成范德华力相互作用，并与Met208存在CH-π和S-π相互作用。进一步观察PLpro泛素(ubiquitin)与Jun11313的共晶结构，发现噻吩基占据与泛素Val70相同的疏水口袋。因此，研究人员将这个从未被用于PLpro抑制剂设计的口袋称为Val70Ub。 基于Jun11313与PLpro的结合模式，假设可以通过同时靶向BL2 groove和Val70Ub疏水口袋来设计高效的PLpro抑制剂。因此，团队设计并合成了一系列双芳香基取代苯甲酰胺化合物 。所有化合物先进行酶活测试和细胞毒性测试，再通过FlipGFP和SARS-CoV-2抗病毒实验中对部分化合物进行了验证，再利用小鼠的体外微粒体稳定性和体内口服药代动力学（PK）对高效低毒化合物（EC50 ≤ 1 μM，SI > 50）进行了进一步验证。而通过多轮筛选，得到了候选化合物Jun12682。最后，研究发现Jun12682对Omicron、Delta和三种nirmatrelvir耐药病毒株均具有抑制活性。 共晶结构显示Jun12682以及类似物同时结合到BL2 groove和Val70Ub的疏水口袋，验证了初始的理性设计 。在体外PK实验中，Jun12682表现出良好的代谢稳定性（T1/2 = 131.9 min, CLint(mic) = 10.5 μL/min/mg），高选择性和良好的溶解性，同样在体内PK实验中，其具有优异的口服生物利用度（72.8%）。Jun12682对体内五种主要药物代谢的细胞色素P450 (CYP450) 酶都没有抑制效果。这预示着Jun12682不会有跟Paxlovid一样具有药物相互作用的副反应。基于此，团队对Jun12682进行了体内药效研究，结果显示，对SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠，Jun12682口服给药不仅显著提高小鼠存活率，而且能够显著降低小鼠肺部病毒滴度和组织损伤，且降低多种炎症因子的表达。 总括而言，基于新发现的Val70Ub的口袋，团队设计了一类结构新颖、高效的PLpro抑制剂，其中，Jun12682不仅能够有效抑制多种突变病毒株，且具有优异的体内活性，具有开发成为新型抗SARS-CoV-2新药的潜力。
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