《蝙蝠中NLRP3介导的炎症受阻,以及对特殊病毒宿主的影响。》

  • 来源专题:实验室生物安全
  • 编译者: 张虎
  • 发布时间:2019-05-16
  • 蝙蝠特有的能够容纳新出现的病毒。作为唯一的飞行哺乳动物,蝙蝠忍受高代谢率,但表现出延长的寿命。目前还不清楚这些独特的功能是否相互关联。重要的炎性体传感器,含有3(NLRP3)的NLR家族pyrin结构域,已经与病毒诱导的和年龄相关的炎症相关联。在这里,我们报告了与人或小鼠对应物相比,蝙蝠原代免疫细胞中NLRP3炎性体的显着抑制活化。降低凋亡相关斑点样蛋白的诱导,其中含有CARD(ASC)斑点形成和白细胞介素-1β的分泌,以响应“无菌”刺激和包括甲型流感病毒在内的多种人畜共患病毒感染(单链(ss))观察到RNA),马六甲病毒(PRV3M,双链RNA)和中东呼吸综合征冠状病毒(+ ssRNA)。重要的是,这种炎症的减少对整体病毒载量没有影响。我们鉴定了抑制转录引发,一种新的剪接变体和改变的亮氨酸NLRP3的富含亮氨酸的重复结构域作为原因。我们的研究结果阐明了蝙蝠抑制炎症的重要机制,其对长寿和独特的病毒库状态有影响。

  • 原文来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30804542
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  • 《Scientific Reports:蝙蝠冠状病毒随宿主共同进化》

    • 来源专题:中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者:malili
    • 发布时间:2020-04-29
    • 蝙蝠是一种极其特殊的动物,是唯一一类演化出真正飞行能力的哺乳动物。它是传播花粉和种子的能手,在生态系统平衡中发挥重要的作用。同时,它也是多种人畜共患病毒的天然宿主,能够携带数十种病毒,包括冠状病毒(CoV)。 西印度洋的岛屿被认为是生物多样性的主要热点,拥有50多种蝙蝠。近日,一个国际研究团队开始对西印度洋岛屿及非洲部分地区的蝙蝠所携带的冠状病毒进行分类,以了解这些病毒的多样性。 这些结果于上周发表在《Scientific Reports》杂志上,有助于防止冠状病毒直接或通过中间宿主传播给人类。目前人们普遍认为,导致新冠肺炎(COVID-19)大流行的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)来源于蝙蝠或穿山甲。 在这项研究中,研究人员从马达加斯加、毛里求斯、马约特岛、留尼汪岛、塞舌尔群岛及莫桑比克沿海地区收集了1,013只蝙蝠的组织、粪便、直肠拭子或口腔拭子样本(覆盖30多个种),并利用靶向测序和定量PCR技术来检测α属或β属冠状病毒。 他们发现,近9%的蝙蝠携带至少一种冠状病毒,而莫桑比克沿海地区的蝙蝠有20%以上携带冠状病毒。在检测的蝙蝠中,他们发现了25条α属冠状病毒序列和3条β属冠状病毒序列。随后的系统发育分析表明,相似的病毒往往在某些蝙蝠物种中聚集。 这篇文章的作者之一、芝加哥菲尔德自然历史博物馆的野外生物学家Steven Goodman表示:“我们发现,携带冠状病毒的不同属蝙蝠有着自己独特的毒株。此外,根据不同蝙蝠群体的进化史,蝙蝠与其相关的冠状病毒之间有着很强的共存关系。” 研究人员指出,这些结果暗示某些病毒可能会随宿主共同进化,而相对较少“溢出到”包括人类在内的其他宿主物种。也就是说,冠状病毒在不同种类蝙蝠之间的传播也是比较罕见的。不过,未来还需要进一步的研究。 即便如此,他警告称不要扑杀蝙蝠,因为“蝙蝠对于生态系统的平衡很重要,无论是花朵的授粉,还是果实的传播,以及昆虫的捕食,特别是蝙蝠能够捕食那些传播疾病的昆虫。”这项研究是在新冠疫情暴发之前完成的。(生物通 薄荷) 原文检索 Joffrin, L., Goodman, S.M., Wilkinson, D.A. et al. Bat coronavirus phylogeography in the Western Indian Ocean. Sci Rep 10, 6873 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-63799-7
  • 《irf3结合的lncRNA-ISIR可增强病毒感染和自身炎症中干扰素的产生》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2021-11-25
    • 干扰素调节因子3 (IRF3)是启动许多免疫反应的重要转导因子。在这里,作者发现lncRNA-ISIR直接结合IRF3,促进其磷酸化、二聚和核易位,并增强靶基因的产生。体内lncRNA-ISIR缺陷导致IFN产生减少,病毒复制失控,死亡率增加。人类同源物AK131315也与IRF3结合并促进其激活。更重要的是,AK131315在狼疮患者中的表达与I型干扰素(IFN-I)水平和狼疮严重程度呈正相关。 机制上,在静息细胞中,IRF3与抑制蛋白Flightless-1 (Flightless-1)结合,使其保持不活动状态。在感染后,ifn -i诱导的lncRNA-ISIR在细胞质的dna结合区域与IRF3结合,并从IRF3上去除fli1 s的关联,从而促进IRF3的激活。该研究结果表明,ifn -i诱导的lncRNA-ISIR反馈通过消除免疫应答中抑制的Fli-1来增强IRF3的激活,揭示了一种lncrna介导的转录因子(TF)激活调节方法。 精心设计的先天免疫反应,尤其是 I 型干扰素 (IFN-I) 的适当诱导,在宿主防御多种感染(尤其是病毒感染)以及许多自身免疫性疾病的发病机制中起着至关重要的作用。入侵病毒的核酸组分可被宿主保守模式识别受体(PRRs)识别,包括维甲酸诱导基因I (RIG-I)、环型GMP-AMP合成酶(cGAS)、异质核蛋白A2/B1 (hnRNPA2B1)和toll样受体(TLRs)。 然后通过rig -i -线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)、cgas干扰素基因刺激因子(STING)和TLR3-TIR结构域包含的适配器诱导b干扰素(TRIF)等信号适配器激活免疫信号级联,募集并激活tank结合激酶1 (TBK1),然后磷酸化转录因子(TF) IRF3。在磷酸化后,IRF3形成同源二聚体,随后转移到细胞核,与其他转录因子(如IRF7)合作,诱导ifn,主要是IFN-I和大量ifn刺激基因(ISGs),保护宿主免受病毒感染。在大多数细胞类型中,IRF3是构成性表达的,激活后会刺激IRF7的表达,而IRF7只在浆细胞样树突状细胞(pDCs)和巨噬细胞中构成性表达。 IRF3作为一种重要的转录因子,在免疫应答中产生IFN-I是必不可少的。IRF3功能障碍可引起免疫系统紊乱,包括炎症自身免疫性疾病、淋巴系统疾病、慢性感染性疾病等。到目前为止,已经揭示了多种不同水平的调节机制来调节IRF3的功能。有报道称,适配器MAVS、STING和TRIF的pLxIS基序磷酸化导致IRF3招募,从而使IRF3被TBK1磷酸化。 接下来,IRF3二聚并与GREBBP形成复合物,转运到细胞核。此外,IRF3可以被RACK1-PP2A复合物去磷酸化,然后在细胞质中恢复静息状态。虽然已经报道了许多IRF3相关蛋白,但抑制结合蛋白和IRF3 RNA结合调节IRF3激活仍然需要充分了解。 越来越多的长非编码rna (long noncoding RNAs, lncrna)被报道用于确定免疫发育和调节免疫应答,如在CD8 T细胞建立中lncRNA-Snhg1,在树突状细胞成熟中lnc-DC,以及在癌症免疫逃避中NKILA。lncrna可能以不同的方式发挥其生物学功能。 考虑到IRF3上的dna结合域(DBD)的核酸结合潜力,作者假设可能存在与IRF3相互作用的lncRNA,参与调控抗病毒免疫应答。通过甲醛交联RNA免疫沉淀(FA-CLIP)和RNA测序,作者发现了一种未被描述的irf3结合的lncRNA,即lncRNA- isir,它是在病毒感染时诱导产生的,来源于基因间非编码基因。IRF3以单体形式与肌动蛋白重塑蛋白Fli-1结合,在未受刺激的细胞中保持沉默。 激活后,lncRNA-ISIR被IFN-I诱导,与IRF3结合,阻断其与抑制蛋白Fli-1的联系,促进IRF3磷酸化、二聚体化和核易位,从而增强体内外IRF3启动的免疫应答。该工作揭示了一种更有效的lncRNA作用模式,即直接与免疫应答TF结合并调节其活性。 参考文献 Junfang Xu et al. IRF3-binding lncRNA-ISIR strengthens interferon production in viral infection and autoinflammation. Cell Rep 2021 Nov 2;37(5):109926. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109926.