《70万人报告数据显示新冠有遗传易感性》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2022-04-13
  • 英国《自然·遗传学》杂志11日发表的一项研究描述了三种新定义的表型(从个体身上观察到的特征或性状),这些表型包含了或能针对新冠病毒提供保护的遗传关联。研究结果来自对美国一家DNA检测公司的逾70万名客户的新冠肺炎自报告感染结果的分析,提示这种数据采集方法可以对新冠肺炎的临床研究进行补充,尤其可以补充关于新冠肺炎轻症的信息。

      遗传关联研究能帮助识别特定身体结果或性状背后的基因和生物学通路。针对新冠肺炎易感性开展的大规模遗传学研究一直聚焦与住院相关的重症。然而,新冠病毒感染大多不会发展为重症,虽然已经发现了很多临床风险因素,如年龄、体重指数或性别,但这些因素无法完全解释不同感染结果之间的差异。

      美国“AncestryDNA”机构的研究人员克里斯汀·兰德及其同事分析了美国一家DNA检测公司736723名客户(中位年龄57岁;67%为女性)在问卷调查中自我报告的新冠肺炎感染结果。利用这些遗传学和调查数据,作者分析了之前研究的四种与出现重症风险相关的表型。研究团队还定义了与新冠病毒家庭暴露后感染风险以及症状轻重相关的三种新的保护性表型。这三种新定义的表型与基因序列中能降低新冠肺炎风险的区域有关,因此可能是治疗干预的有用靶点。

      该研究表明,对直接面向用户的检测开展基于调查问卷的大规模分析,可以对针对住院群体的传统研究进行补充,作者认为这种方法今后或能用于其他疾病。

  • 原文来源:http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2022-04/13/content_533508.htm?div=-1
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    • 据世界卫生组织定义,长新冠(Long COVID)指新冠感染者在感染3个月后还有症状,且症状至少持续2个月,且无法用其他情况解释。研究显示长新冠发病率差异很大,估计从10%到70%不等,异质性很强,病因不明,发病机制不同,且症状会随着时间的推移而衰减。自感长新冠症状严重的患者,在检查后却没有临床指标与症状对应。张文宏认为医学界尚未对长新冠形成统一的科学概念,尚未找到统一的特征和标记。 据张文宏介绍,长新冠主要来自奥密克戎,奥密克戎R0值如此之高,可能已达到病毒进化的极限,再超过数值也许就违反了碳基生命的生物学规律。在奥密克戎诞生前,人类历史上出现的传播力最强的病毒是麻疹,其R0值达到18,但奥密克戎家族的R0值高达20-22。R0值是指在没有干预的情况下,在一个全部是易感人群的环境中,平均一名患者可以传染的人数。 为了解长新冠的根本原因,科学家们把目光聚焦在基因上。新冠肺炎宿主遗传学倡议(HGI)(https://www.covid19hg.org) 是一个国际性的合作倡议,旨在通过研究人类基因与新冠病毒感染之间的关系,深入了解新冠肺炎的遗传学基础。三年疫情以来,HGI一直在寻找与严重 COVID-19风险相关的基因。目前,HGI已鉴定出51个与COVID-19危重症、住院和感染相关的全基因组重要位点。这些变异主要涉及病毒进入、气道粘膜防御和I型干扰素反应的典型途径。 近日,斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所进行了全球首项基于HGI的专门针对长新冠的全基因组关联研究(GWAS)。此项研究囊括16个国家进行的24项研究数据,纳入6450名被诊断为长新冠的患者和1093995名对照者。最终在FOXP4基因座发现了长新冠的第一个全基因组显著关联。FOXP4与新冠肺炎严重程度、肺功能和癌症相关,这表明肺功能障碍和新冠肺炎严重程度,在长新冠的病理生理学中具有更广泛的作用。 1 FOXP4基因座的遗传变异与长新冠相关 最常见的长新冠症状是疲劳、呼吸急促以及记忆力和注意力问题。GWAS荟萃分析在FOXP4基因上游的6号染色体上发现了与长新冠的全基因组显著关联,rs9361706-C等位基因与长新冠风险增加1.63倍有关。 2 FOXP4位点长新冠易感基因变异频率因血统而异 FOXP4位点上rs93617106-C等位基因频率在不同的人群中差异很大,其中东亚最高达36%,非芬兰裔欧洲人为1.6%,芬兰裔欧洲人为7.1%。芬兰人为7.1%,混血美国人为19%。研究对象主要是欧洲人后裔,FOXP4变体有显著关联。这是由于等位基因频率较高,因此在这些队列中检测与rs9361706变异相关性的统计能力较大。 3 FOXP4在肺部表达较高,并与 COVID-19严重程度相关 在长新冠相关变异基因100 kb窗口内,rs12660421-A等位基因欧洲血统的长新冠风险等位基因rs9367106-C相关,且与肺部和下丘脑中FOXP4表达的增加相关。FOXP4在2型肺泡细胞中的表达最高,从而参与肺部的免疫调节。FOXP4在粒细胞中几乎同样高表达,这些粒细胞同样参与先天性免疫反应的调节。 4 FOXP4变异与肺癌相关,且与其他多种疾病存在关联 由于长新冠风险等位基因频率在东亚最高,研究人员特别关注了日本Biobank数据。全表型关联rs9367106与日本Biobank中所有表型的全表型关联研究显示,长新冠风险等位基因与肺癌相关,rs9367106与肺癌的关联具有相同的遗传信号。 长新冠与失眠、抑郁、风险承受能力、哮喘、糖尿病和SARS-CoV-2感染之间存在正相关遗传关系,而与红细胞和白细胞计数呈负相关。基因预测较早开始吸烟、每天吸烟更多、较高水平的高密度脂蛋白和较高的体重指数是长新冠显著的因果危险因素。 5 FOXP4不能简单地用急性COVID-19的严重程度来解释 早期研究表明,COVID-19的严重程度可能是长新冠的风险因素。研究人员通过双样本MR探索COVID-19住院与长新冠之间的关系。在因果关系方面,发现长新冠和COVID-19住院是同一潜在感染的两个结果,难以将COVID-19住院作为因果暴露解释。FOXP4与长新冠的相关性比预期的更强,这意味着不能简单地用其与易感性或严重性的关联来解释。 此项研究提供了直接的遗传学证据,证明肺部病理生理在长新冠的发展中发挥了不可或缺的作用,FOXP4基因座内的遗传变异是长新冠的风险因素。与以前的长新冠流行病学和临床报告相一致,长新冠与其他病毒后病症类似,是一种多基因遗传病。长新冠是一种异质性疾病,个体遗传变异和环境风险因素都可能导致疾病风险。 英国爱丁堡大学医学生物信息学教授Chris Ponting表示:“人们的各种弱点都会导致未能从新冠感染中恢复过来。虽然很复杂,但也很重要。长新冠对个人健康和社会经济带来巨大压力。只有清楚地了解原因,才有助于治疗更易患上长新冠的患者,并有可能预防长新冠。”
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    • 编译者:hujm
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    • 日前,新冠感染的第一波高峰已至,但大部分第一波感染的人尚未完全恢复。春节的临近伴随着XBB系列毒株的进入,人们普遍担心二次或多次感染的后果,更有微信聊天截图疯传二次感染会造成更严重的后果。要了解事实真相,我们应该首先参考一下已有过多轮感染的其他国家的经验。今天,我们从科研的角度深入了解580万人的数据,了解真实世界里多次感染新冠病的后果。殷鉴不远,我们应该客观理性的面对新冠疫情,而非被各种妄言裹挟。 582万人的数据揭示新冠再感染的后果 不止中国,全球多个国家都正在经历新冠病毒的反复感染。以往关于新冠再感染的流行病学研究仅限于再次感染风险的调查,以及第一次和第二次新冠感染急性期住院或死亡风险差异的比较评估。再感染是否会导致严重后果,增加后遗症的风险却不得而知。 近日,美国退伍军人事务部圣路易斯医疗保健系统临床流行病学中心和华盛顿大学医学院医学系等联合团队在Nature medicine发表题为“Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection”的研究成果。此项研究使用了美国退伍军人事务部的国家医疗保健数据库5,819,264人的数据,包括仅感染一次新冠病毒(n=443,588)、再次感染(两次或多次感染,n=40,947)和未感染对照者(n=5,334,729),分析了6个月内再次感染导致的健康风险,包括各种器官系统的全因死亡率、住院治疗和后遗症。第一次和第二次感染时间的中位数分布为191天,第二次和第三次感染时间的中位数分布为158天。 01 再感染者全因死亡率和住院风险增加,且至少患有一种后遗症 为了更好地了解再感染是否会增加健康风险,研究首先使用逆概率加权生存模型分析了与未再感染的人相比,再感染的人的全因死亡率、住院率和器官系统的健康风险。再感染定义为距离首次阳性至少90天后新冠检测再呈阳性。指定90天的时间范围是为了降低阳性结果与首次感染相关的可能性。 通过对数据分析发现:与未发生再感染的患者相比,发生再感染的患者在6个月时每千人全因死亡负担增加115%。再感染患者的住院负担增加214%,且至少有一种新冠感染后遗症负担增加74%;再感染患者肺部后遗症的负担增加240%,肺外器官系统疾病包括心血管疾病增加193%、凝血和血液病增加205%、疲劳增加127%、胃肠疾病增加134%、肾脏疾病增加249%、心理健康障碍增加99%、糖尿病增加69%、肌肉骨骼疾病增加62%和神经障碍负担增加56%;从首次感染到再感染的时间长度与再感染的全因死亡率、住院和至少一种后遗症风险之间的相关性没有变化;无论疫苗接种状况如何,再感染与更高的全因死亡率、住院率、至少一种后遗症和不同器官系统的后遗症风险相关。 02 感染次数越多,累积后遗症风险越高 为了更好地了解多重感染者的累积风险,研究估计了仅一次感染、两次、三次或更多次感染的累积风险和负担。通过对数据分果发现随着感染数量的增加,一年内每千人不良健康结果负担增加,且存在分级关联:一次感染、两次、三次或更多次感染的患者住院负担分别增加了40%、302%、528%,至少有一种新冠感染后遗症负担分别增加了24%、57%、67%;再感染患者肺部后遗症的负担分别增加了87%、238%、308%,肺外器官系统疾病包括心血管疾病分别增加了54%、186%、335%,凝血和血液病分别增加了62%、194%、324%,疲劳分别增加了43%、139%、224%,胃肠疾病分别增加了28%、119%、198%,肾脏疾病分别增加了38%、189%、389%,心理健康障碍分别增加了26%、89%、122%,糖尿病分别增加了35%、106%、185%,肌肉骨骼疾病分别增加了23%、52%、80%和神经障碍负担分别增加了25%、69%、117%。 03 新冠再感染急性期健康风险在六个月后仍然存在 为确定再感染的急性期及之后是否存在新冠再感染后遗症的风险,研究人员以30天为增量,对从再感染到180天后的风险和负担进行了分析。结果发现:与没有再感染的人相比,再感染的人在急性期和急性期后表现出更高的风险和全因死亡率、住院率以及至少一种后遗症的额外负担;这些风险随着时间的推移逐渐减弱,但在再次感染后6个月仍然很明显;在急性期所有器官系统的风险均增加,且在6个月后仍然很明显。 总之,研究结果表明,在再感染的急性期和后期,再感染会进一步增加全因死亡率和不良健康结果的风险。这表明对于已经感染过一次的人来说,继续保持警惕以降低再感染的风险可能对降低个人健康的总体风险很重要。 虽然这是第一项同时描述再感染的短期和长期健康风险的研究,但仍有局限性。感染一次、两次、三次或更多次的人群包括新冠检测呈阳性的人群,不包括可能感染新冠但未接受检测的人群,但这些人本应被纳入对照组,这可能会导致分类错误;如果这些人大量存在,并且不良健康后果的真实风险大大高于未感染的对照组,将会导致再感染风险的低估;受试人群主要由年龄较大的男性组成,可能不能代表一般人群;研究所用统计方式不能完全排除来自未测量或未知混杂因素;新冠是高度动态的全球事件,流行病学驱动因素会随着时间的推移而变化,再次感染的流行病学及其对健康的影响可能也会随着时间的推移而变化。 新冠不是大号流感,仍比流感更严重 随着人们建立了对新冠病毒的免疫力,以及变体病毒变得更加温和后,人们开始讨论一个问题:新冠的未来趋势会是像感冒那样吗?1月5日,国家中西医结合医学中心主任仝小林表示:“新冠不是大号流感,北京疫情症状明显,部分人转成肺炎,而且大部分患者中招时间很长。”密歇根大学流行病学家Aubree Gordon表示:“我以前真的认为它会成为更接近普通感冒的冠状病毒。但严重程度并没有像最初希望的那样急剧下降。接种疫苗的人群也遭受了二次和三次新冠感染,这种病毒仍然比流感更严重。” 自大流行早期以来,许多专家就预测了这样的轨迹:疫苗和感染不断增强对新冠的免疫力,最终可能会将新冠驯服为一种像普通感冒一样微不足道的疾病,或者在最坏的情况下,与季节性流感一样。从美国的经验来看,新冠症状更加普通和普遍,很难区分新冠、流感、呼吸道合胞病毒和普通感冒的区别。 休斯顿大学急诊科医生Summer Chavez表示:“有时新冠的症状非常奇怪且不典型。患者会出现呼吸道疾病的标准症状,比如发烧、咳嗽等,但也会出现意想不到的症状,比如皮疹、腹泻、呼吸短促、味觉或嗅觉丧失。目前最常见的新冠症状是喉咙痛、流鼻涕、鼻塞、打喷嚏、咳嗽和头痛。一些主流的奇怪症状已经很少见了,越来越多的患者味觉和嗅觉也完好无损。” 那么,“到喉不到肺”的新冠病毒未来趋势会是像感冒那样吗?约翰·霍普金斯大学的流行病学家Shruti Mehta表示:“至少暂时还不会,在免疫力不足的地区,它仍然有可能导致重症和死亡,新的变体病毒也仍然可能出现,甚至在年轻和健康的人群中引发更严重的疾病。比如奥密克戎BA.2亚型变体就比它的前身BA.1变体更具有免疫逃避性,会引发更多和更严重的症状。”