《一项针对中国吡嗪酰胺耐药结核病发生及其遗传特性的多中心研究》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 李阳
  • 发布时间:2016-08-25
  • 近期,来自复旦大学公共卫生学院公共卫生安全教育部重点实验室、瑞典卡罗林斯卡学院、典公共卫生署以及伦敦帝国学院的研究人员合作调查了中国吡嗪酰胺(PZA)的耐药率及其相关的危险因素,并评估了pncA基因位点作为PZA耐药标志物的可行性,其相关成果于2016年6月13日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

    研究人员于2011至2013年间在中国4个地理位置及社会经济特点均不同的区/县开展了一项以肺结核患者人群为基础的多中心研究,具体为分别采用基于罗氏培养基的比例法以及BACTEC MGIT 960对多重耐药结核病及结核杆菌对PZA的敏感性进行检测,并借助基因测序来鉴定结核杆菌pncA基因的突变情况。

    结果显示,在878例培养阳性菌株中,147例(16.7%)对PZA耐受,且多重耐药分离株对PZA的耐药比例要显著高于药敏菌株(30.2% VS 7.7%,p<0.001);通过对北京家系和非北京家系、多重耐药结核与一线抗结核药物敏感型结核的诊断结果进行对比分析,发现136例分离株发生非同义pncA突变;对PZA高度耐药(MIC>500mg/L)的分离株突变主要发生于pncA基因的3个区域,即密码子51-76、密码子130-142和密码子163-180。此外,研究还发现既往有结核治疗史的患者发生PZA单耐药(OR值为2.86,95%可信区间为1.363-6.015)及MDR-PZA耐药(OR值为6.47,95%可信区间为3.186-13.15)的风险显著增高,且患者年龄(OR值为1.02,95%可信区间为1.003-1.042)及肺空洞的形成(OR值为2.64,95%可信区间为1.296-5.391)也是与MDR-PZA耐药相关的影响因素。

    综上所述,应优先检测多重耐药结核患者对吡嗪酰胺的耐药状况,并在中国多重耐药结核高发地区应用基于pncA基因突变的快速分子诊断检测技术。

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    • 编译者:hujm
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    • 近日,中国科学院北京基因组研究所陈非研究组与北京胸科医院暨国家结核病临检实验室许绍发、黄海荣课题组合作,针对我国首次“全国结核病耐药性基线调查”采集的4600份样本所获取的357株耐多药 (Multi-drug resistance, MDR) 结核病菌株,进行了大规模基因组测序,结合迄今为止最全面的抗生素药敏实验(18种抗结核药物)和流调数据,揭示了中国耐多药结核病的流行病学/耐药特征、特有耐药基因和SNPs,以及耐多药结核病菌株在中国种群的扩张历史。该研究的采集样本覆盖全国31个省市自治区70个区县市,是对我国耐多药结核病的一次全面解析研究。该成果以Cross-sectional whole-genome sequencing and epidemiological study of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis in China 为题在线发表于国际传染病研究领域期刊Clinical Infectious Diseases。 据WHO全球结核病报告,结核病从2014年至今已经连续四年超过艾滋病成为全球第一传染病杀手,并位列全球十大最致命疾病之一。全球每年新增结核病例超过1000万例,死亡人数超过100万。目前耐药结核仍是结核病难于根治的最主要原因之一,其死亡率极高,治愈率仅为54%,对全球公共卫生构成巨大威胁。 本次大规模研究流调数据的统计结果显示,耐多药结核病患者中复治比例高于初治,具有明显的性别、人群和地域特点。通过对18种抗结核药物在耐多药菌株中耐药率的计算,研究人员发现一线抗结核药物中吡嗪酰胺的耐药率最低,二线抗结核药物中贝达喹啉(0.8%)、德拉马尼(1.4%)和利奈唑胺(2.8%)的耐药率较低,这三种药也是目前WHO优先推荐用于耐多药结核病治疗的药物。 对我国7个行政区耐药流行情况的分析表明,我国耐多药结核病耐药形势十分严峻。我国50%以上的耐多药菌株同时耐5种以上抗结核药物。通过Fisher精确检验7个行政区耐多药菌株联合耐药模式的分析发现,五种一线药具有高频的共耐药模式,其他药物中除两种氟喹诺酮类药物氧氟沙星和莫西沙星外,均呈现低频的共耐药模式。 科研人员结合耐药表型与基因型数据,运用三种统计学及一种机器学习方法进一步揭示了耐多药结核病耐药表型的遗传基础。筛选到42个耐药相关的SNPs和44个耐药相关基因,其中31个耐药相关基因为本次研究首次发现,为耐药结核的诊治提供了新靶标。此外,贝叶斯skyline分析结果表明我国耐多药结核病种群大小的改变与我国经济社会环境和国家结核防控体系建设紧密相关。从2000年开始到2006年,我国耐多药结核病种群数量增长得到了有效控制,并在2006年以后呈明显下降趋势,这主要得益于2000年以后我国政府在政策、资金等方面加大了对结核病防控治的支持。 该研究为我国耐药结核的精准诊治提供了坚实的数据及理论基础,并对全球耐药结核的防控提供了有益的借鉴及参考。研究得到科技部传染病防治重大专项、中国科学院重点部署项目等的资金资助。