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《新技术允许更加精确地开展多重基因组编辑》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： huangcui
  • 发布时间：2017-11-20

  • 在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员构建出一种更加精确的和高效的技术来对活的有机体的基因组进行编辑。这种新的方法会消除基因组编辑技术的一些缺点，这能够让科学家们插入或清除DNA中的基因。这一成果正在引发医学和生物技术变革。相关研究结果于2017年11月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Precise Editing at DNA Replication Forks Enables Multiplex Genome Engineering in Eukaryotes”。

    当进行基因修饰时，现有的基因编辑技术，比如CRISPR/cas9，通常会让两条DNA链发生断裂。有机体动员起来以便修复DNA中的这些对细胞是致命性的断裂。然而，有时这些断裂不会被修复，或者这种修复产生微小的DNA序列错误，从而改变细胞的功能。

  • 原文来源：http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.034
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  • 《基因组编辑技术：“修改”目标基因实现精确育种》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：黄翠
    • 发布时间：2017-06-20
    • 你可能常听到这样的吐槽：现在番茄种类很多，也更大更好看，但却不如过去好吃了。别着急，好消息来了：不久前，中国农业科学院农业基因组所研究人员培育出了一批番茄新品种，口味就比之前的好多了。 番茄等蔬菜瓜果为何味道变差了？中国农科院研究人员又是通过什么神奇的方法培育出了好吃的番茄品种？ 西红柿味道不如以前，是因为育种过程中丢失了控制风味品质的部分基因 番茄，又称西红柿，原产于南美洲，大约明朝传入我国。它适应性广、产量高、营养丰富、风味独特，是世界范围内广泛种植的第一大蔬菜作物。据联合国粮农组织统计，2014年全球番茄产值达962.8亿美元。我国以鲜食番茄为主，更加注重风味品质。 据中国农业科学院农业基因组研究所副所长黄三文介绍，我们现在吃到的番茄都是由野生醋栗番茄驯化后的品种，野生番茄果实非常小，只有1—2克重，经过人工的长期驯化，现代栽培番茄的果重是其祖先的100多倍。 黄三文说，番茄味道不如以前，是由于在现代育种过程中过于注重产量、外观等指标，虽然产量大了、长得好看了，却使控制风味品质的部分基因位点丢失。研究结果表明，番茄中的13种风味物质含量在现代番茄品种中显著降低，从而改变了番茄口感。 能不能利用现代技术手段，培育出好看又好吃的西红柿？黄三文想到了基因组编辑技术。从源头做起，先找出影响番茄口味的“基因密码”。“我们的味蕾一直想找回的老口味儿就躲藏在‘基因密码’里，一旦找到决定番茄风味的相关基因，问题就会迎刃而解。”黄三文说。 2012年，黄三文带领团队参与了番茄基因组测序项目，破解了拥有9亿个碱基对的番茄全基因组图谱，其相关研究成果发表在权威学术期刊《自然》杂志上。2014年，黄三文带领的团队与国内多个从事番茄研究的团队一起揭开了番茄果实由小到大的人工驯化过程，即：野生醋栗番茄产生樱桃番茄，最终形成大果栽培番茄。同时，他们构建了番茄基因组变异图谱，发现了1200万个基因组变异的数据。2017年1月，黄三文团队终于破解了番茄风味基因密码，国际顶级学术期刊《科学》以封面文章的形式报道了这一科研成果。 “为了鉴定番茄种质中的优良基因，我们对世界范围内400份代表性的番茄种质进行了全基因组测序和多点多次的表型鉴定。利用全基因组关联分析和连锁分析，最终鉴定了影响33种风味物质的200多个主效的遗传位点。”该论文并列第一作者、中国农科院基因组研究所祝光涛博士说，研究发现，其中有2个基因控制了番茄的含糖量，5个控制了酸含量。 研究还发现，柠檬酸和苹果酸是番茄中的主要酸类物质，柠檬酸能提高西红柿风味，但苹果酸降低风味，研究人员由此找到了降低苹果酸、提高柠檬酸含量的技术路线。 从理论上说，任何风味的番茄都可以通过基因组编辑技术实现 基因组编辑技术为何如此神奇？ 黄三文说，基因组是一个物种所有遗传信息的总和，新一代基因组技术被认为是驱动未来经济的颠覆性创新技术。2002年中国科学家发表的水稻基因组，推动了基因组学在农业育种上的应用。基因组编辑技术则是基因组学快速发展的直接产物。如同要编出畅销书或好新闻首先要仔细阅读原稿一样，要想更好地应用基因组编辑技术，首先要阅读基因组、读懂基因组。 黄三文介绍，基因组编辑技术是当前生命科学研究的前沿领域，利用该技术，科学家能够对目标基因进行定点敲除或插入，从而获得对人类有益的性状。其中，CRISPR/Cas9技术因其编辑效率高、操作简易等特点，成为当前生物研究炙手可热的研究工具——他们发现并改进西红柿口味就是用的这种技术。 他举例说，日常食用的番茄有红果和粉果两种，红果番茄硬度大耐储运，但口味较差；粉果番茄颜值高、风味佳，但却有不易储存的缺点。因此，传统的育种主要集中在红果番茄上，优质粉果番茄品种较少。黄三文团队利用基因组编辑技术，将控制番茄果实颜色、口味等的基因进行了编辑，仅用了10个月的时间就获得了耐储运、风味佳的粉果番茄。 “从理论上来说，未来人们想吃什么风味的番茄，都可以通过基因组编辑技术来实现。” 黄三文介绍说，他们团队与合作者已经培育出含糖量提高的西红柿新品种。下一步，将进一步提高有益挥发性物质的含量，培育出更美味的西红柿品种，力争恢复西红柿原有的风味。 通过基因组编辑技术，可以大大提高馒头或米饭中直链淀粉的比例，从而造福糖尿病人 在农作物育种领域，基因组编辑技术的作用不只是用在西红柿上。黄三文说，基因组编辑技术大大提高了作物的育种进度，通过“编辑”基因，一些小麦、水稻、玉米、马铃薯等作物新品系也相继问世。 国家“十三五”七大作物育种专项首席科学家、农业部作物基因资源与种质创制重点实验室主任张学勇研究员说，基因组编辑技术在农业领域前景广阔。“与物理或化学诱变育种相比，基因组编辑技术可以更准确、更精细地改变生物体内有机大分子的合成速度和方向，是一种精准育种技术。” 张学勇说，馒头或者米饭中存在两种淀粉，即直链淀粉和支链淀粉。其中支链淀粉很容易水解为葡萄糖，而直链淀粉降解成为葡萄糖的速度则缓慢许多。通过基因编辑技术，可以敲除或减弱支链淀粉合成的基因的活性，增加直链淀粉的比例，使直链淀粉的比例从百分之十几提高到60%—70%，这样就能有效控制糖尿病人饭后血糖迅速上升的情况，造福糖尿病人。 张学勇介绍，通过基因组编辑技术，还可以改变大豆、油菜等作物籽粒中油的成分比例，增加亚麻酸、亚油酸等优良成分的比重，利于健康和长寿。该技术还能让棉花纤维更细更长，增加优质棉比例，增加棉农收入。此外，它还能改变玉米、水稻等作物的叶片夹角，更有利于密植以达到高产的目的。“基因组编辑技术还能控制花卉的颜色，创造出一些自然界还没有的兰花、牡丹花的颜色，提高花卉品质，满足不同人群需要。” 张学勇认为，未来利用基因组编辑技术还可以根据人们的需要，改变许多农产品的风味、颜色，延长农产品的货架期，为现代农业发展注入强大的科技动力，更好地造福人类。
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  • 《Mol Cell：新研究让CRISPR基因编辑更加安全和更加精确》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-08-08
    • 近年来最重要的科学进步包括利用一种快速的负担得起的CRISPR技术发现和开发对生物进行基因改造的新方法。如今，在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员表示他们对这种技术进行简单地改进，这将导致它更准确地和更安全地进行基因编辑，从而为足以安全地在人体中进行基因编辑打开大门。 这些研究人员发现确凿的证据表明作为当前用于CRISPR基因编辑的最受欢迎的酶，也是第一个被发现的CRISPR蛋白，Cas9在基因编辑效率和精确度上低于一种较少使用的被称作Cas12a（之前被称作Cpf1）的CRISPR蛋白。相关研究结果于2018年8月2日在线发表在Molecular Cell期刊上，论文标题为“Kinetic Basis for DNA Target Specificity of CRISPR-Cas12a”。 鉴于Cas9更有可能在植物或动物基因组的错误位点上进行编辑，从而破坏健康的功能，这些研究人员认为切换到Cas12a将导致更安全的更有效的基因编辑。 论文共同作者、德克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学助理教授Ilya Finkelstein说，“总体目标就是发现大自然给我们提供的最好的酶，然后让它变得更好，而不是采用由于历史偶然事件而被发现的首个酶。” 科学家们已利用CRISPR---细菌用来抵御病毒的一种天然机制---更多地了解人类基因，对植物和动物进行基因改造，并取得受到科学小说启发的进步，比如培育出含有抗肥胖小鼠基因的猪，从而获得更瘦的熏肉。许多人期待利用CRISPR能够开发出新的更好的人类疾病疗法和具有更高产量或抵抗干旱和害虫的作物。 但是在自然界中发现的CRISPR系统有时会靶向基因组中的错误位点，因此当将它用于人类中时，这可能会带来灾难性的后果，比如它未能校正导致遗传疾病的基因突变，而是将健康细胞转变为癌细胞。 之前的一些研究已提示着Cas12a比Cas9更加挑剔，但是在此之前这一切尚无定论。这些研究人员说，这项最新研究最终证实Cas12a是一种比Cas9更精确的基因编辑手术刀并解释着为何会如此。 在Rick Russell教授和研究生Isabel Strohkendl的领导下，这些研究人员发现Cas12a更加挑剔，这是因为它像魔术贴（Velcro）那样结合到基因组靶位点上，而Cas9更像是强力胶（super glue）那样结合到它的靶位点上。对这两种酶而言，它们中的每一种酶都携带着一小段RNA（即向导RNA, gRNA），其中gRNA与靶DNA片段相匹配。当接触到某种DNA片段时，每一种酶都开始尝试着通过形成碱基对来结合到这种DNA片段上---从它的一端开始并沿着它前进，并进行测试以便观察DNA上的每个碱基与gRNA的匹配程度。 对Cas9而言，每个碱基对紧紧地结合在一起，就像少量的强力胶一样。如果gRNA和DNA的前几个碱基匹配良好，那么Cas9已与DNA紧密地结合在一起。换句话说，Cas9会关注基因组靶标中的前七个或八个碱基，但随着这个匹配过程继续进行，它就不那么注意后面碱基的匹配性，这意味着它很容易忽略这个匹配过程后面发生的不匹配，这会导致它在基因组的错误位点上进行编辑。 对Cas12a而言，它更像是一个魔术贴扣带。在沿着DNA前进的每个位点上，它与DNA位点之间的结合相对较弱。为了让gRNA和DNA足够长时间地结合在一起而进行基因编辑，这就需要这两者在整个过程中都存在很好的匹配。这使得它更可能仅对基因组中的预期部分进行编辑。 Russell说，“这使得碱基对形成过程是更加可逆的。换句话说，Cas12a能够更好地检查每个碱基配对，随后才移动到下一个碱基。在移动7到8个碱基后，Cas9停止检查，然而Cas12a继续检查大约18个碱基。” 这些研究人员表示Cas12a仍然不完美，但是这项研究还提出了对Cas12a进行进一步改进的方法，也许有一天会实现创建“精确手术刀（precision scalpel）”的梦想，这本质上是一种防错的基因编辑工具。 Finkelstein说，“总的来说，Cas12a更好，但是令人吃惊的是，在有些地方，Cas12a仍然对gRNA和基因组靶标之间的错误配对视而不见。因此，我们所要做的是为进一步改进Cas12a提供明确的前进道路。”
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