达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)和布罗德研究所(Broad Institute)的科学家领导的一个团队报告说，接受激素疗法治疗的转移性乳腺癌，在获得原肿瘤中不存在的人类表皮生长因子受体2 (HER2)突变时，可能会对治疗产生耐药性。
“令人惊讶的是，HER2突变可以在转移环境中获得，这表明这些肿瘤是进化的，”《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志的资深作者尼克希尔·瓦格尔(Nikhil Wagle)说。“这些HER2突变似乎是对针对雌激素受体的疗法的一种抵抗机制，这解释了它们获得的背景。”瓦格尔是达纳法伯癌症精准医疗中心的副主任，也是布罗德研究所癌症项目的副成员。
研究人员在细胞系和一个病人的例子中证明，这种形式的耐药性可以通过结合激素治疗fulvestrant和HER2激酶抑制剂neratinib来逆转。“在一名患者的转移活检中发现了获得性HER2突变，促使患者参加了fulvestrant + neratinib的第二阶段试验，结果出现了持续6个月的部分反应，”该报告的联合首席作者、达纳法伯(Dana-Farber)的研究员尤塔拉纳亚尔(Utthara Nayar)说。
这项研究是一项旨在确定使er阳性乳腺癌对常用疗法产生耐药性的机制的项目的一部分。大约70%的乳腺癌表达雌激素受体，患者通常使用他莫西芬或芳香化酶抑制剂等药物治疗，这些药物可以阻断雌激素对癌细胞的刺激。然而，由于出现耐药性，这些药物几乎总是在转移性er阳性乳腺癌中失效。在这些患者中，有25%到30%的患者的这种抵抗是由雌激素受体突变引起的。纳亚尔和论文的共同主要作者、布罗德研究所博士后研究和计算生物学家奥菲尔·科恩(Ofir Cohen)以及达纳-法伯(Dana-Farber)开展了这项研究，以寻找其他抗性机制。
他们首先将全外显子组测序应用于168名患者的肿瘤活检，这些患者来自位于达纳法伯的苏珊·f·史密斯女性癌症中心(Susan F. Smith Center for Women’s cancer at Dana-Farber)，他们的er阳性转移性乳腺癌对激素疗法产生了抗药性。在8名对芳香酶抑制剂、他莫西芬或福维司特有耐药性的患者的活检中，发现了HER2的激活突变。科学家们随后回顾了在患者开始接受治疗之前对5个肿瘤进行的活检，发现5个患者中有4个没有HER2突变的证据，“这表明这些突变是在er导向治疗的选择性压力下获得的。”换句话说，HER2突变的发展使得一些癌细胞能够在接受雌激素受体靶向治疗的情况下存活下来，而那些携带HER2突变的细胞形成了对激素疗法具有抗性的克隆。
这些结果表明，虽然雌激素受体本身的突变是转移性er阳性乳腺癌对激素治疗产生耐药性的常见原因，但其他基因和蛋白质的突变可以驱动治疗耐药性。
科学家们测试了一种旨在阻断HER2突变影响的策略，以便转移性乳腺癌细胞再次对雌激素缺乏敏感。在实验室细胞系中，他们用不可逆的HER2抑制剂neratinib和fulvestrant治疗癌细胞，发现这种组合克服了转移性癌症中产生的耐药性。
作者说:“总的来说，我们的结果表明，激活HER2的改变是获得性抵抗多种形式的转移性癌症的er导向疗法的独特机制，这种疗法可以被一种不可逆的HER2抑制剂所克服。”他们补充说，这些发现强调了实时分析转移性肿瘤活检对识别耐药性突变以帮助治疗决策的重要性。
美国国防部、国家癌症研究所、美国癌症研究协会、卡拉曼家族基金会和其他机构为这项工作提供了支持。
