《犀牛和肠道病毒衣壳中的新型药物疗法》

  • 来源专题:重大疾病防治
  • 编译者: 梅梅
  • 发布时间:2019-07-12
  • 研究人员发现了一种能够稳定小核糖核酸病毒模型的特殊化合物,他们利用冷冻电镜(cryo-EM)技术对药物-病毒复合体进行扫描来确定药物如何对病毒施加作用,冷冻电镜技术能将数千张二维图像结合来开发出一种高度详细的目标三维图像。

    这项研究中研究人员在病毒表面发现乐一种此前未知的特性(口袋结构),化合物能对其进行稳定作用,并防止其形成能与宿主细胞相互作用的形状变化,随后研究者利用这种化合物作为起点产生了多种抗病毒分子突变体,从而就能最大限度地提高其对广泛小核糖核酸病毒的抵御活性。

  • 原文来源:https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000281
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    • 编译者:huangcui
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    • 日前,来自特拉华大学和匹兹堡大学的研究人员通过研究发现了一种特殊“制动器”机制,或能有效干扰HIV转化成为感染性因子的过程,这种机制能有效抑制病毒表面衣壳蛋白的形成,先关研究刊登于国际杂志Nature Communications上;本文研究结果基于研究人员对生命周期早晚期HIV结构和动态学的详细研究而得,研究人员能通过实验方法对病毒的分子运动轨迹进行检测。 Tatyana Polenova教授表示,研究者们通常习惯于研究病毒的固定结构,但病毒并不是像岩石一样不动,这项研究中,我们利用核磁共振(NMR)光谱学技术鉴别出了HIV结构中每一个原子所处的位置,以及这些原子是如何进行运动的。诸如HIV等病毒和其组成蛋白、核酸分子从本质上来讲都是处于动态变化过程之中,其会发生持续的扩张和收缩,而这些运动就像是呼吸。 随着HIV开始发育,一系列级联事件就会发生,其会影响病毒的结构和感染的能力,通过将固态和液态的NMR技术、高尖端计算机模拟技术及低温电子显微检查技术进行整合,研究人员深度解析了HIV病毒成熟的最终步骤,在该过程中,非感染性的未成熟病毒粒子会转化成为具有感染性的病毒颗粒。 研究者发现,一种名为SP1(spacer peptide 1,间隔肽1)的肽类分子会以一种高度运动性的结构存在,并被病毒的蛋白酶所切割;在研究人员模拟过程中,这种肽类就类似于一种吸附在固定螺旋丝带上的细线,其总会在病毒成熟的最终阶段存在,一旦SP1被切割,HIV就会形成保护性的衣壳,同时具有感染性。那么如何有效阻断该过程呢?研究人员表示,通过感染SP1肽类分子就能有效抑制HIV保护性衣壳的产生。 随后研究者将注意力主要集中于开发潜在的药物来通过感染病毒成熟的过程来有效阻断感染性HIV的产生。研究者Perilla说道,我们必须了解这些短暂的分子波动过程、肽类切割机病毒衣壳产生的过程,为了添加一种衣壳抑制剂来阻断HIV的成熟,我们就必须不断研究来探讨到底如何用药才能够有效阻断病毒衣壳的产生,进而抑制感染性HIV的产生。 后期研究中,研究人员还将通过更为深入的研究基于本文研究结果开发新型药物抑制感染性HIV的产生,从而为有效治疗HIV患者提供新型疗法。
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    • 众所周知,寨卡病毒在怀孕的受感染妇女的胎儿中引起小头畸形和其他脑部缺陷。目前,尚未批准专门用于治疗寨卡病的抗病毒疗法。最近,研究者们开发出一类新的分子,显示出强大的抗寨卡活性和对动物细胞的低毒性。在《Journal of Medical Chemistry》杂志上发表的一篇论文中,这些化合物有朝一日可能成为Zika特异性治疗药物的基础。 “我们的分子比目前用于对抗寨卡的几乎任何东西都更有效,”ASRC和亨特学院化学教授Adam Braunschweig说,他的实验室正在开展这项工作。 “它们非常有效,细胞毒性低,有可能用于寨卡治疗和检测。” 所有病毒和真核细胞,包括植物和动物细胞,都有附着在其表面的碳水化合物。碳水化合物就像ID标签一样,帮助细胞通过碳水化合物受体识别彼此。这种方法可以帮助病毒进入细胞。在这项新研究中,研究人员找到了阻止这种相互作用的方法。 研究人员创造了合成碳水化合物受体,测试其在Vero细胞和HeLa细胞中的抗寨卡活性。在这两种情况下,分子都被证明是非常有效的。这些受体可能以两种方式对抗感染。它们要么与细胞表面的碳水化合物结合,要么与病毒结合。无论哪种方式,病毒都将被阻止与细胞通信并进入细胞。 合成的碳水化合物受体通常不常用,因为它们在选择结合的方面不是很有区别。然而,在这项研究中,研究人员通过模仿天然受体的结合方法创造了高效的受体。除了治疗寨卡病毒的潜力外,使用合成受体的策略还具有抗癌,抗寄生虫和抗菌潜力。 研究人员寻找有效的寨卡治疗方法的下一步将是利用本研究中获得的化学直觉创造第二代分子,以改变结构并使其更有效。最终,该团队希望测试分子在动物试验中的治疗潜力。