近日，中国科学院微生物研究所刘文军/孙蕾团队与中国科学院上海免疫与感染研究所张珂团队联合在Autophagy期刊上发表题为“SARS-CoV-2 nonstructural protein 6 triggers endoplasmic reticulum stress-induced autophagy to degrade STING1”的研究论文。该研究揭示了非结构蛋白6（nonstructural protein 6, NSP6）通过激活自噬协助新冠病毒逃逸宿主天然免疫的新机制，并且发现新冠病毒变异株NSP6的3个氨基酸缺失是Omicron等变异毒株致病力减弱的主要原因之一，提示新冠肺炎的防控过程中需要加强对NSP6（尤其是81-120位氨基酸）的变异和缺失进行监测。
新冠病毒的多种蛋白参与调节细胞自噬和免疫应答，但目前对病毒蛋白尤其是对于不同变异株的病毒蛋白如何激活自噬及其作用机制尚缺乏深入了解。团队研究发现新冠病毒NSP6通过关键功能区域TM3-4（81-120位氨基酸）定位于内质网，触发内质网应激。随后NSP6与内质网伴侣蛋白HSPA5/GRP78结合，激活EIF2AK3/PERK-EIF2A/EIf2α通路介导的细胞自噬，进一步降解定位于内质网的STING1蛋白，抑制I型IFN产生，从而有利于病毒逃逸宿主的天然免疫。新冠病毒Alpha、Lamma、Gamma、Beta、Eta、Lota和Omicron变异毒株的NSP6蛋白发生了第106-108或105-107位氨基酸缺失，该缺失导致NSP6蛋白与HSPA5/GRP78的结合能力及其诱导内质网应激、自噬、STING1降解的能力减弱，不利于病毒逃逸宿主的天然免疫，这可能是Omicron等变异毒株致病力减弱以及Omicron毒株感染引起轻症或无症状的主要原因之一。
中国科学院微生物研究所焦鹏涛博士为论文第一作者，中国科学院微生物研究所孙蕾项目研究员和中国科学院上海免疫与感染研究所张珂研究员为论文共同通讯作者。中国科学院微生物研究所刘文军研究员、毕玉海研究员和中国科学院昆明动物研究所李明华高级工程师对本研究提供了重要帮助。该研究得到了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金和中国科学院特别研究助理项目的支持。
全文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2023.2238579
