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《人类蜱传疾病和抗蜱疫苗方法的进展：全面综述》

  • 来源专题：新发突发传染病
  • 编译者： 张玢
  • 发布时间：2024-03-21

  • 这篇综合综述探讨了抗蜱疫苗领域，探讨了它们在对抗公共卫生关注的蜱传疾病方面的重要性。主要目的是提供影响人类的疾病的简要流行病学，并全面了解蜱生物学、传统的蜱控制方法、抗蜱疫苗的开发和机制、它们在野外应用中的功效、相关挑战和未来前景。由于蜱虫的广泛分布及其传播的多种病原体，蜱传疾病（TBD）对全球健康和畜牧业构成了重大且不断升级的威胁。传统的蜱虫控制方法，如杀螨剂和驱虫剂，有局限性，包括环境问题和蜱虫抗性的出现。抗蜱疫苗通过靶向对喂养和病原体传播至关重要的特定蜱蛋白，提供了一种有前途的替代方案。开发含有基于这些必需蛋白质的抗原的疫苗可能会破坏这些过程。事实上，抗蜱疫苗在实验室和田间试验中显示出有效性，成功地在牲畜中实施，降低了TBD的患病率。然而，仍然存在一些挑战，包括疫苗对不同宿主的效力、同一物种蜱虫的多态性以及采用大规模疫苗策略的经济考虑。新兴技术和方法有望改善抗蜱疫苗的开发，并扩大其对公共卫生和农业的影响。

    文献信息：Nepveu-Traversy M-E, Fausther-Bovendo H, Babuadze G. Human Tick-Borne Diseases and Advances in Anti-Tick Vaccine Approaches: A Comprehensive Review. Vaccines. 2024; 12(2):141. https://doi.org/10.3390/vaccines12020141

  • 原文来源：https://mdpi-res.com/d_attachment/vaccines/vaccines-12-00141/article_deploy/vaccines-12-00141.pdf?version=1706538565
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相关报告

  • 《蜱传致命病毒实验疫苗对食蟹猴有效》
    • 来源专题：生物安全网络监测与评估
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2020-12-02
    • 在美国国立卫生研究院的一项新的合作研究中，欧洲研制的一种预防克里米亚-刚果出血热病毒(CCHFV)感染的实验性疫苗保护了食蟹猴。这些动物通过肌肉注射，紧接着是电穿孔的方式接受了基于DNA的候选疫苗——这是一种帮助细胞吸收DNA的人类疫苗开发过程。这项研究发表在《自然微生物学》杂志上，大约在该研究小组开发出猕猴CCHFV模型的三年后完成。目前还没有针对CCHFV的特殊治疗方法或疫苗。 克里米亚-刚果出血热于1944年首次被描述，主要是通过在中东、亚洲、非洲和欧洲部分地区发现的玻璃瘤蜱的叮咬传播的。该病毒还可以通过直接接触受感染的体液或组织传播给人类或某些牲畜。根据世界卫生组织的数据，CCHFV每年感染多达1.5万人。每8名感染者中约有1人会发展成严重疾病，每年导致约500人死亡。CCHFV也被认为是一种可能的生物恐怖主义分子。 来自蒙大拿州汉密尔顿的美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所(NIAID)的科学家们在6只食蟹猴身上测试了这种候选疫苗，每只食蟹猴每隔三周接种三次疫苗，然后电穿孔。接种疫苗后无动物出现明显不良反应。通过定期的血液检测，研究人员证实，候选疫苗产生了针对该病毒的保护性抗体。然后，他们用CCHFV感染了接种疫苗的动物，并对它们进行了6天的临床观察，之后他们在它们的器官中寻找病毒。6只感染了CCHFV但未接种实验性疫苗的对照组动物在整个研究过程中显示出疾病迹象。接种疫苗的动物却没有。他们的血液测试基本保持不变，没有迹象表明病毒感染进展，也没有病毒脱落。病毒几乎在他们的肝脏、肾脏、肺部和肾上腺中检测不到，而这些都是CCHFV的目标。 瑞典卡罗林斯卡学院的合作者与来自瑞典公共卫生机构、瑞典国家兽医研究所、德国贾斯特斯·李比希大学和蒙大拿州NIAID的落基山实验室的同事一起开发了这种候选疫苗。候选疫苗使用来自CCHFV的两种蛋白质来产生保护作用。 这组科学家下一步计划研究这种候选疫苗在少于三剂的情况下是否有效，以及它是否提供长期保护。他们还计划继续评估电穿孔的使用，以使疫苗接种更有效。
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  • 《《科学》子刊深度综述：新冠疫苗的安全性前景如何？》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-10-29
    • 随着多款新冠候选疫苗的开发进入3期临床阶段，候选疫苗的安全性也成为大众关注的话题。不少文章都提到，抗体依赖性增强（ADE）效应可能成为新冠疫苗的潜在隐患。近日，一名二次感染新冠病毒的患者在第二次感染时症状比首次感染更为严重，也让人猜测这会不会是ADE的作用。 开发疫苗的研究人员对ADE效应也早已有所关注，并且将它作为考量疫苗安全性的一个重要指标。近日，美国加速COVID-19治疗干预和疫苗（ACTIV）工作组的成员在《科学》子刊Science Translational Medicine上发表深度综述，对以往病毒感染和疫苗开发中免疫相关性增强疾病案例进行了回顾，并且探讨了目前新冠疫苗的安全性前景。 免疫相关性增强疾病的机理 在这篇文章中，作者对免疫相关性增强疾病（immune-associated enhanced disease）的定义为患者由于对特定病原体携带的已有免疫反应而导致疾病更为严重。它包括抗体依赖性增强（ADE）效应，这是由病原体特异性抗体介导的疾病症状增强。例如，当登革热病毒感染时，人体免疫系统产生的特异性抗体能够通过与病毒上的抗原相结合，介导病毒被巨噬细胞和其它免疫细胞吞噬和降解，从而起到保护作用。然而，如果患者被另一种血清型的登革热病毒感染， 人体中原先存在的中和抗体不但可能无法有效产生中和作用，而且它的Fc端通过与细胞上的Fcγ受体相结合，可以帮助病毒进入表达Fcγ受体的细胞。病毒的免疫逃逸机制能够让病毒在这些细胞中继续复制并产生新的病毒。 除了抗体介导病原体在更多细胞中繁殖以外，对病原体的免疫反应还可能通过其它途径导致增强疾病。研究人员给出的另一个例子是上世纪60年代使用福尔马林灭活的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗。研究发现，两名儿童在接种福尔马林灭活的RSV疫苗后，出现致命的RSV感染，他们的症状与补体通路激活相关。患者出现免疫复合体的形成并且在肺部积累，同时肺部出现中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润。这些症状都与偏向Th2的CD4阳性T细胞反应一致。 对这一RSV疫苗的进一步研究表明，福尔马林灭活的过程会改变RSV病毒上激发抗体免疫反应的特异性蛋白的构象，从而导致疫苗激发的抗体的中和能力下降。与登革热病毒感染中发生的ADE情况相似，中和能力不强的抗体反而有可能增加疾病的严重程度。 不过研究人员同时指出，并不是在所有病毒感染或疫苗使用中都观察到增强疾病现象。例如，流感病毒具有相当大的多样性，而且世界上的大部分人都具有对流感病毒的部分免疫力。然而多年的流行病学研究显示，虽然大多数人体内都存在中和能力有限的流感病毒抗体，但是它们很少会产生疾病增强效应。 而且，灭活流感疫苗虽然针对的抗原与流感季节时病毒携带的抗原不完全相同，这些疫苗并没有显着提高疾病增强的风险。此外，灭活型脊髓灰质炎疫苗激发的中和抗体虽然对有些血清型的病毒中和能力不强，但是也没有发现增强疾病的报告。因此，通过灭活病毒开发的疫苗并没有激发有害免疫反应的天然倾向。 冠状病毒在动物模型中的增强疾病研究 在新冠病毒疫情爆发之前，我们已经经历过SARS病毒和MERS病毒的爆发。因此研究人员已经开发出多种模拟SARS-CoV-1、MERS-CoV以及新冠病毒感染的动物模型，并且在动物模型中进行增强疾病的研究。 目前为止，新冠病毒候选疫苗在动物模型中尚未发现引发增强疾病的现象。不过在SARS-CoV-1和MERS-CoV疫苗开发的过程中，都发现有些接种疫苗的动物在攻毒实验后，出现细胞水平的免疫病理学特征。在很多情况下，细胞水平上的肺部浸润并未造成明显的呼吸症状或疾病。对SARS-CoV-1和MERS-CoV动物模型中出现的免疫病理学特征的研究尚未得出确切的结论（见下表）。已有证据显示倾向于Th2的免疫反应在具有保护效应的同时，也可能产生疾病增强效应。另外，Th17介导的机制可能是一种致病机制。虽然在体外研究中，都能够观察到ADE介导的SARS-CoV-1和MERS-CoV病毒感染，但是在动物接种MERS-CoV或SARS-CoV-1疫苗后是否会出现疫苗介导的增强疾病尚未完全得到澄清。 疫苗和康复者血清临床试验结果给免疫介导增强疾病带来什么启示？ 在1期临床试验中，基于DNA疫苗技术和改良型痘苗病毒安卡拉株（MVA）载体的MERS-CoV候选疫苗均表现出良好的安全性。使用黑猩猩腺病毒载体（ChAdOx1）表达MERS-CoV刺突蛋白的候选疫苗在对24名参与者的12个月随访中也未发现严重不良反应。而且，在灭活SARS-CoV-1疫苗和表达SARS-CoV-1刺突蛋白的DNA疫苗的临床试验中，也未观察到免疫介导的增强疾病。这些临床试验中也未报告疫苗接种后出现再次感染。 目前为止，已经公布的新冠候选疫苗1期临床结果中严重不良反应很少。不过，这些早期1期临床试验的设计导致它们无法确切证明出现的严重不良反应是否与新冠候选疫苗相关。目前，3期临床试验已经在世界上多个国家进行。这些试验将提供候选疫苗在接种之后是否会增强疾病的直接证据。 评估针对新冠病毒的中和抗体和其它抗体的潜在风险的另一个策略是检验使用康复者血浆是否会增强患者的疾病。目前，康复者血浆已经在不含对照的临床试验中被用于治疗超过35000名严重COVID-19患者。试验结果显示，通过输注血浆形式进行的抗体给药并没有造成疾病恶化。目前，检验康复者血浆疗法的随机对照试验正在进行中。 在疫苗开发中，对免疫介导的增强疾病应该做出哪些考量？ 研究人员表示，对以往研究的回顾显示，在临床前研究中虽然能够观察到疾病增强现象以及免疫病理学特征，但是尚未发现与增强疾病相关的一致性机理或免疫生物标志物。重要的是，没有证据表明，在体外或动物模型中冠状病毒感染的研究结果能够可靠地预测在人类中的结果。因此，包含足够人数的3期临床试验仍然是检验疫苗是否会产生疾病增强效应的最佳方法。 在3期临床试验中能否发现与疫苗相关的疾病增强效应取决于三个因素：疾病增强效应出现的频率；疾病增强效应出现的时间段；以及我们能否将疾病增强效应与严重程度相似的自然感染区分开来。由于目前缺乏可靠的生物标志物，而且COVID-19的症状表现非常复杂，这为将两者区分开来增加了难度。不过，如果严重疾病出现的频率在特定年龄段高于预期，这可能是增强疾病的潜在信号。 目前正在进行的3期临床试验已经将这些因素考虑在内，对3期临床试验的参与者将进行为期1年的安全性研究随访。日前FDA公布的关于新冠疫苗紧急使用授权（EUA）申请的指南中，对候选疫苗的安全性指标也有明确的表述。 诚然，理论上存在新冠疫苗接种者再次感染新冠病毒时出现增强疾病的频率过低，或者出现的时间段在临床试验周期之外，导致无法在临床试验中被发现的情况。这需要监管机构制定严格的批准后监控程序，在批准在研新冠疫苗之后监控出现的不良事件。研究人员同时指出，由于世界上有相当多的在研新冠候选疫苗研发项目，它们将产生非常庞大的与不同疫苗和安慰剂组相关的临床数据。这提供了一个机会，让研究人员可以对多个不同的临床试验进行荟萃分析（meta-analyses），从而发现更为罕见的与疫苗相关的增强疾病。
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