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《新型2型糖尿病的Digenic小鼠模型》

  • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者： 李永洁2
  • 发布时间：2016-04-26

  • 小鼠胰岛素抵抗通常不会表现为糖尿病是由于多种补偿机制。这里，我们提出在小鼠杂合的2型糖尿病的新型digenic模型对胰岛素受体和调节蛋白磷酸酶2A（PP2A）亚基PPP2R2A N-乙基-N-亚硝基脲诱导的替代剪接突变的无效等位基因。无论是等位基因遗传导致独立胰岛素抵抗，但没有明显的糖尿病。双重杂合小鼠表现出渐进高血糖症，高胰岛素血症，葡萄糖耐受性不良，从12周龄无体重显著增加。 Ppp2r2a的选择性剪接降低PPP2R2A蛋白质水平。这种减少在PPP2R2A含有PP2A磷酸全酶用降低的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT蛋白水平有关。最终，降低的胰岛素刺激的磷酸化AKT水平进行观察，这是在Hepa1-6，C2C12确认的结果，分化的3T3-L1细胞撞倒使用Ppp2r2a小干扰RNA。改变AKT信号和在进食状态糖异生基因的表达促成胰岛素抵抗和高血糖的表型。此模型表明如何与单独小表型效应的基因改变相互作用引起PPP2R2A的亚效等位基因等位基因和潜在的其它调控蛋白的表达糖尿病和如何差异有不利影响，因此，可以是在确定糖尿病风险相关。

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相关报告

  • 《1型糖尿病有望迎来新型生物工程疗法》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-05-15
    • 随着最近胰岛组织移植的成功，利用组织移植治疗器官功能失常的策略正在得到越来越多的关注。而且，在基于干细胞的组织工程学方面的创新进一步显示出这一策略的巨大医疗潜力。但是，临床上使用组织移植疗法能否成功的关键，在于移植到宿主体内的组织能否及时发育出血管网络并且整合到宿主体内。日前，日本横滨市立大学（Yokohama City University， YCU）的研究人员开发出一种称为“自我凝结”（self-condensation）的生物工程培养方法，让不同组织碎片中的细胞自动凝结生成具备血循环系统的组织。这项研究发表在最新一期的《Cell Reports》上。 对于1型糖尿病患者来说，由于分泌胰岛素的胰岛受到损伤，他们需要终身接受胰岛素治疗来控制病情，不能及时接受胰岛素注射可能危及他们的生命。因此，开发出一种长期有效的治疗方式将会造福全球上百万儿童和成年患者。 人体胰岛组织已经被用来移植到糖尿病患者体内作为治疗方法，但是移植组织成功整合进宿主体内的比例较低，因为胰岛组织在移植手术前接受的处理过程将胰岛的血管系统剥离，导致它们供血不足，因而无法发挥出最大疗效。 “我们需要一种方法能够让移植体及时发育出血管系统，”文章的资深作者之一，YCU的谷口英树（Hideki Taniguchi）博士说。 在这项研究中，研究人员将捐献的人体器官或小鼠器官解离成小的组织碎片，然后将它们与间充质干细胞（mesenchymal stem cells， MSNs）和人脐静脉血管内皮细胞（human umbilical vascular endothelial cells， HUVECs）混合在一起。这两种胚胎期祖细胞有支持身体和器官形成的功能。将这些组织碎片和细胞在培养皿中混合在一起，然后等待它们自我组装凝结成一块组织。研究结果表明，胰岛组织碎片与MSNs和HUVECs一起能够自我组装生成胰岛组织，并且在组织中生成血管系统。 当这些利用组织工程生成的胰岛被移植到模拟人类1型糖尿病的小鼠模型体内后，它们能够像小鼠内分泌系统的一部分一样行使分泌胰岛素和调控血糖的功能。研究结果表明，这种移植组织不但在移植手术后整合到小鼠体内的比例显着增加，而且能够成功消除小鼠的疾病症状。 “每年有7万9千名新1型糖尿病患者出现，这一手段可以成为治愈他们的主要策略，”这项研究的负责人、YCU的Takanori Takebe教授说。 Takanori Takebe教授的团队过去的研究已经表明，使用诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell）和MSNs、HUVECs结合能够生成具备血管系统的类器官组织。这项研究进一步扩展了培养生成类器官的细胞来源。
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  • 《EMBO Mol Med：科学家利用基因疗法成功治愈2型糖尿病和肥胖小鼠 未来有望应用于人体》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-11
    • 近日，来自巴塞罗那自治大学的科学家们通过研究，利用基因疗法成功治愈了小鼠的肥胖和2型糖尿病，相关研究刊登于国际杂志EMBO Molecular Medicine上。研究者表示，我们利用了一种名为腺相关病毒载体（Adeno-associated viral Vector，AAV）来携带FGF21（成纤维细胞生长因子21）基因的疗法（AAV-FGF21疗法）进行研究，单次使用这种载体就能操纵肝脏、脂肪组织和骨骼肌，使其持续产生FGF21蛋白，这种蛋白是由机体多个器官自然分泌的一种特殊激素，其能在很多组织中发挥作用，维护正常的能量代谢，通过基因疗法来诱导动物机体产生FGF21蛋白就能够帮助减肥，并且降低机体对胰岛素的耐受性，从而治疗肥胖和2型糖尿病。 目前研究人员已经在两种不同的肥胖小鼠模型中成功进行了试验，即饮食或遗传突变所诱导的肥胖，此外，研究者还观察到，当给予健康小鼠应用这种特殊的基因疗法，就能促进小鼠健康老龄化，并且抑制年龄相关的特种增长和胰岛素耐受性的产生。利用AAV-FGF21疗法治疗后，小鼠体重就会下降，同时其脂肪积累的水平和脂肪组织的炎症水平也会降低，同时肝脏中的脂肪含量、炎症及纤维化也会被逆转，而且机体胰岛素的敏感性会增加。 当研究者对三种不同的组织（肝脏、脂肪组织和骨骼肌）进行遗传操作使其产生FGF21蛋白后也能够再现上述结果，这或许就提高了这种新型疗法的灵活性，其不仅能够选择最合适的组织来进行作用，而且还能抑制疾病并发症的发生。当一种组织产生FGF21蛋白时，其会将这种蛋白分泌到血液中，最后会分散到全身。 研究者Claudia Jambrina强调了本文研究结果的重要性，由于如今全球肥胖和2型糖尿病的流行率越来越高，同时肥胖还会增加人们因多种疾病死亡的风险，比如心血管疾病、免疫性疾病、高血压、关节炎、神经变性疾病和某些类型的癌症等。这项研究中，研究人员首次发现，利用AAV-FGF21基因疗法能够长期逆转机体的肥胖状态和对胰岛素的耐受性，未来或有望应用于人体临床试验中，相关研究结果也表明，AAV-FGF21疗法是一种安全且有效的疗法。 同时研究人员还指出，这种基因疗法还能帮助机体有效抵御长时间高热量饮食所诱发的肝脏中肿瘤产生的风险。当用于常规治疗中，FGF21蛋白的寿命较短，因为目前制药工业中开发出了FGF21的类似物，而且这些类似物也已经开始进入临床试验了。然而科学家们需要定期给予FGF21类似物来调节临床效益，但同时也会产生一些与外源性蛋白相关的免疫性问题的风险；研究人员所开发的基因疗法载体就能够诱导小鼠多年产生与人类机体所产生的相同的FGF21激素，而且在使用FGF21后并不会给机体带来任何副作用。 下一步在进行患者临床试验之前研究人员还需要进行大规模的动物研究来检测这种基因疗法的安全性，AAV所介导的基因疗法目前已经在欧洲和美国获批用来治疗多种类型的基因，而且研究人员在利用AAV介导的肝脏和骨骼肌基因转移上也具有广泛的临床经验，因此未来研究人员有望利用基于FGF21的基因疗法来治疗2型糖尿病、肥胖症及其相关的疾病。
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