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《Cell | 基于结构发现 CFTR 增效剂和抑制剂》

  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-05-30

  • 2024年5月28日，洛克菲勒大学陈珏等团队合作在Cell 在线发表题为Structure-based discovery of CFTR potentiators and inhibitors的研究论文。

    囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)是一个重要的离子通道，其功能丧失导致囊性纤维化，而其过度激活导致分泌性腹泻。改善CFTR折叠(校正剂)或功能(增强剂)的小分子在临床上可用。然而，唯一的增强剂ivacaftor具有次优的药代动力学，抑制剂尚未临床开发。

    该研究将约1.55亿个分子对接到CFTR上的增效剂位点，合成了53个测试配体，并使用基于结构的优化来鉴定候选调节剂。这种方法发现了中纳摩尔的增强剂，以及抑制剂，结合到相同的变构位点。这些分子代表了开发更有效的囊性纤维化和分泌性腹泻药物的潜在线索，证明了离子通道药物发现大规模对接的可行性。

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    • 编译者：李康音
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    • 2024年4月24日，美国Vividion Therapeutics的研究人员在Nature杂志发表了题为Chemoproteomic discovery of a covalent allosteric inhibitor of WRN helicase的文章。 WRN螺旋酶是治疗微卫星不稳定（MSI）癌症的一个前景广阔的靶点，因为它在解决错配修复机制失效的细胞中积累的有害非规范DNA结构方面发挥着至关重要的作用。目前还没有直接针对人类 DNA 或 RNA 螺旋酶的获批药物，部分原因是开发针对这类蛋白的强效选择性化合物具有挑战性。 该研究介绍了通过化学蛋白质组学发现的处于临床阶段的 WRN 共价异位抑制剂 VVD-133214。这种化合物可选择性地与位于螺旋酶结构域区域的半胱氨酸（C727）结合，该区域在 DNA 解旋过程中会发生结构域间移动。VVD-133214 与核苷酸协同结合 WRN 蛋白，稳定了缺乏适当螺旋酶功能所需的动态灵活性的紧凑构象，导致 MSI-高（MSI-H）细胞（而非微卫星稳定细胞）出现广泛的双链 DNA 断裂、核肿胀和细胞死亡。该化合物在小鼠体内耐受性良好，在多个MSI-H结直肠癌细胞系和患者衍生异种移植模型中可导致肿瘤的显著消退。 该工作显示了一种抑制 WRN 功能的异构方法，它可以规避癌细胞中内源性 ATP 辅因子的竞争，并将 VVD-133214 定义为治疗 MSI-H 癌症患者的一种有前途的候选药物。
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    • 2024年3月20日，日内瓦大学等机构的研究人员在Nature在线发表题为Transcription–replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors的文章。该研究阐明了PARP抑制剂的作用机制，尤其是其在用于治疗携带BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者中。他们发现，抑制剂能阻断PARP蛋白的两种特定活性，通过阻断其中一种，对癌细胞的毒性作用就能得到维持，同时还能不影响健康细胞的功能，研究人员旨在帮助改善这些疗法的治疗疗效。 尽管每天都有成千上万个损伤会破坏我们的DNA，但由于高效修复系统的存在，我们的细胞中的基因组尤为稳定，在编码修复蛋白的基因中就有BRCA1和BRCA2（BReast CAncer 1 和2的简写），其会参与到DNA双螺旋的断裂中，这些基因中突变的存在（大约每1000名女性中就会有2名）会导致受损的DNA无法被修复，从而就会大大增加机体患乳腺癌和卵巢癌的风险，对于男性而言则会增加其患前列腺癌的风险。PARP抑制剂用来治疗这些类型的癌症大约15年时间了，PARP蛋白能检测DNA双螺旋中的断裂或异常结构，随后其会短暂地吸附在DNA上并合成一条糖链，并以其作为警报信号来招募参与DNA修复的蛋白质。 基于PARP抑制剂的疗法能阻断这些活性并将PAPR蛋白捕获在DNA上，这样就不会出现诱发DNA修复的警报信号了。然而事实证明，这种疗法对于诸如癌细胞等快速生长的细胞具有一定的毒性，因为癌细胞会产生太多的突变且并没有时间进行修复，因此其注定会发生死亡。但我们的机体也是快速生长的健康细胞的宿主，比如造血干细胞（红细胞和白细胞的来源），其能作为附带的受害者，也会被抗PARP疗法大量破坏。目前研究人员并不清楚抗PAPR药物杀死细胞（癌变或非癌变）背后的分子机制。 这项研究中，研究者Thanos Halazonetis等人就解析了PAPR抑制剂发挥作用的分子机制，他们利用两种类型的PARP抑制剂，其同样能阻断PAPR的酶活性（即作为警报信号的糖链的合成），但并不会以相同的强度将PAPR困在DNA上，随后研究者观察到，这两种抑制剂能以相同的效率来杀灭癌细胞，但能将PAPR与DNA进行弱结合的抑制剂要对健康细胞的毒性小得多。 PARP疗法的第二种活性则会导致DNA上的PARP紧密结合（捕获），从而就会导致需要被细胞修复的DNA损伤的出现，但这种修复并不是由BRCA修复蛋白所介导的，因此，正常细胞和癌细胞都会被杀死。研究者发现，对酶类活性的抑制或许足以杀死癌细胞，而当PAPR与DNA强烈结合时，这种捕获也会杀死正常细胞，而这或许是由这些药物的毒性引起的。 相关研究结果或能帮助研究人员开发出更安全的PAPR抑制剂，从而抑制PARP的酶活性且不会将其困在DNA上。综上，本文研究结果表明，抑制PAPR的酶类活性或许足以在同源重组缺乏的情况下达到治疗疗效。
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