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《人类呼吸道病毒中血凝素神经氨酸酶（HN）基因的分子进化。》

  • 来源专题：实验室生物安全
  • 编译者： 张虎
  • 发布时间：2019-12-01

  • 人呼吸道病毒3（HRV3）是人类急性呼吸道感染的主要病因。 HRV3可以表现为复发性感染，尽管确切的方式尚不清楚。在本研究中，我们对在各个国家/地区检测/分离出的该病毒的主要抗原编码血凝素神经氨酸酶（HN）基因进行了详细的分子进化分析。我们通过映射到HN蛋白模型对时间尺度的进化，相似性，选择性压力，系统动力学和构象表位预测进行了分析。通过这种方式，我们估计HRV3的HN基因和牛呼吸道病毒3的共同祖先在1815年左右分叉并在系统发育树中形成了许多谱系。 HN基因的进化速率为1.1××10-3个置换/位点/年，尽管这些置换的大多数是同义的。 HN蛋白中预测有一些阳性和阴性选择位点。观察到该基因的气动力学波动，并且在每个谱系中这些都不同。此外，大多数预测的B细胞表位不对应于中和相关的小鼠单克隆抗体结合位点。构象表位和中和位点之间缺乏联系可能解释了自然发生的HRV3再感染。

  • 原文来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31783038
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相关报告

  • 《甲型流感病毒侵入时血凝素结构动态的实时观察——每日科学》
    • 来源专题：纳米科技
    • 编译者：郭文姣
    • 发布时间：2020-08-18
    • 与活的有机体不同，为了避免灭绝，病毒需要劫持活的宿主机器来产生新的病毒。破坏性的呼吸道病毒，甲型流感病毒，利用它的血凝素(HA)蛋白寻找合适的宿主细胞。一般来说，HA有两个重要的功能:选择宿主细胞和病毒进入。一旦附着在宿主细胞上，甲型流感病毒通过内吞作用进入宿主细胞。脂质双分子层货物，称为核内体，携带甲型流感病毒从细胞膜进入宿主细胞的细胞质。虽然核内体的环境是酸性的，但甲型流感病毒仍然存活。更引人注目的是，HA通过结构变化介导病毒膜与宿主核内体膜融合，形成孔以释放病毒成分。这种融合事件的产生被解释为融合发生，因此这种事件所需要的血凝素结构变化被称为融合发生转变。尽管人们已经进行了大量的研究来揭示它的神秘，但这一事件的机制几十年来一直被放在潘多拉盒子里。现在，来自金泽大学的Keesiang Lim和Richard Wong及其同事已经使用高速原子力显微镜研究了HA的分子动力学，这是一种能够在纳米尺度上实时显示分子的技术。研究人员不仅能够记录HA的融合转变，还可以观察其与外泌体(一种脂质双分子层物质，类似于细胞释放到外部环境中的核内体)的相互作用。 科学家们最初观察到中性生理缓冲液下HA的天然构象，这种条件类似于宿主细胞的中性条件(pH为7.6)。在这种情况下，HA以椭球体的形式出现，这与其他工具如x射线晶体学和低温电子显微镜所得到的结果一致。黄博士和他的同事们成功地记录了血凝素在酸性环境下发生融合转变的过程。他们的HS-AFM结果表明，随着时间的推移，HA的高度和圆度/圆度下降，HA从椭球形转变为y形。研究人员确信，构象变化的发生是因为血凝素的一个特定亚基在转变后很容易被胰蛋白酶消化。 为了研究透明质酸如何促进病毒膜和宿主核内体膜的融合，Wong和他的同事让透明质酸与外泌体相互作用，外泌体是一种模拟核内体的脂质双层载体。ha -外泌体相互作用被认为类似于膜融合过程中的ha -核内体相互作用。在相互作用过程中，HA在停靠在外泌体之前再次发现了构象的变化。融合转变释放一种特殊的肽，称为融合肽，稍后插入外泌体膜，使HA分子嵌入膜上。科学家们还发现了ha -外泌体相互作用导致外泌体变形或破裂，导致外泌体材料“泄漏”的证据。 Wong和同事的发现为ha介导的膜融合机制提供了重要的见解。此外，他们的工作也证明了HS-AFM在研究生物过程中的优势。Lim和Wong兴奋地评论道:“这项研究强烈地表明，HS-AFM是一种可行的工具，不仅用于研究病毒融合蛋白的分子动力学，而且还用于可视化病毒融合蛋白与其靶膜之间的相互作用。” 背景 甲型流感血凝素(HA)是一种存在于甲型流感病毒(引起流感的罪魁祸首)表面的蛋白质，在病毒感染中发挥关键作用。血凝素的功能包括将甲型流感病毒附在靶细胞上和病毒进入。病毒附着于宿主细胞后，被困在称为核内体的脂质双分子层中，随后进入宿主细胞质。这个过程称为内吞作用。核内体的酸性环境触发HA的结构改变，使HA协调病毒膜与宿主核内体膜的融合。最后，病毒成分可以被释放到宿主细胞中，新的病毒将被制造出来。人体的主要靶细胞通常位于上呼吸道。来自金泽大学的Richard Wong和他的同事已经应用高速原子力显微镜来研究透明质酸的融合转变，以及透明质酸与脂质双分子层膜的相互作用。 原子力显微镜原子力显微镜(AFM)是一种成像技术，通过扫描一个非常小和锋利的尖端表面形成图像。通过压电元件控制尖端的水平扫描运动，而垂直运动被转换成一个高度剖面，从而产生样品表面的高度分布。由于该技术不涉及透镜，它的分辨率不受所谓的衍射极限的限制，例如在x射线衍射。在高速装置(HS-AFM)中，该方法可用于实时生成样品结构变化的电影，因为一个生物分子可以在100毫秒或更短的时间内被扫描。Wong和他的同事成功地应用了HS-AFM技术来研究HA的融合转变，以及它如何与生物颗粒的膜融合。
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  • 《Nature：科学家有望开发出抵御诸如呼吸道合胞病毒等诱发肺炎的病毒的新型疗法》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2019-12-12
    • 近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自南阳理工大学等机构的科学家们通过研究在阐明了人偏肺病毒(HMPV)的关键组分结构后，发现了一种使得呼吸道合胞病毒（RSV）和人偏肺病毒(HMPV)两种病毒失活的新方法。 RSV和HMPV是两种密切相关的病毒，其会引发严重且危及生命的呼吸系统疾病，比如肺炎和毛细支气管炎等，高危人群包括早产儿、婴儿、老年人和免疫系统功能较弱的人群等。据联合国儿童基金会数据显示，仅2018年，肺炎在全球就会每隔39秒引发一名儿童死亡，但目前并没有有效的疫苗或抗病毒疗法来抵御上述病毒感染。 当感染了人类细胞后，RSV和HMPV会利用宿主细胞机器来自我复制，为了开启这一过程，病毒就会释放特殊蛋白来彼此相互作用从而产生一种完全不同的蛋白复合体；研究者Julien Lescar表示，这项研究中我们利用低温电子显微检查技术对HMPV的一种大型蛋白复合体的分子结构进行成像，即一种名为HMPV L：P聚合酶的酶类。 低温电子显微检查能利用先进的电子扫描成像技术，其能对低温冷冻的样品在亚纳米范围的尺度上进行成像，这样研究者就能利用该技术在3.7埃（0.37纳米）的分辨率下捕捉HMPV L：P聚合酶的图像，基于这些二维的图像，随后研究人员就能够构建出HMPV L：P聚合酶的三维计算机模型。对这些模型结构进行分析就能够揭示分子与其相互作用的关键位点，这就能够提供新型靶点来帮助开发抵御上述两种病毒感染的抗病毒分子，如今研究人员开发出了特殊的抑制剂，其就能够干扰HMPV L：P聚合酶蛋白的活性并潜在阻断该病毒的感染。 研究者Lescar表示，我们希望本文研究能够帮助科学家们设计出更多抵御难治型病毒感染的新型疗法，由于研究者所研究的HMPV蛋白在本质上并未通过进化发生改变，而且其与RSV和其它家族中的病毒非常相似，因此研究者希望，本文中所开发的抵御HMPV的抑制剂液能够抵御广谱型病毒的感染，这些病毒往往会参与呼吸系统疾病的发生。目前研究人员正在同一家制药公司合作来设计DNA复制阻断剂，希望能以此作为抵御上述病毒的潜在疗法。
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