登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《bedaquiline治疗MDR-TB之后出现的与氯法齐明和bedaquiline交叉耐药性相关的突变研究》

  • 来源专题：结核病防治
  • 编译者： 李阳
  • 发布时间：2014-11-02

  • 全球范围内耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）发病率的增加是一个重大的临床挑战。由于当前活性药物的数量不足，MDR-TB和患者的治疗效果往往不佳，因此急需新型抗结核药物。然而，近来仅有bedaquiline等少数药物被批准用于结核病的治疗。

    在最近的一个以160名新诊断MDR-TB患者为样本的2b期临床试验中，在原有的最优治疗方案中加入bedaquiline治疗组24周后的培养结果转化率以及第120周的培养结果转化率均要显著高于对照组。然而，bedaquiline治疗组的死亡数量要高于安慰剂对照组，其中有半数患者死于结核病。到目前为止，还不清楚这些患者的死亡是否与bedaquiline易感性的降低有关。

    基于此，来自瑞士苏黎世大学的研究人员分析了bedaquiline产生耐药性的原因，发现是一种与外输泵（efflux pump）相关的基因发生突变引起了bedaquiline体内耐药性的产生，并且这种突变还与bedaquiline治疗MDR-TB之后出现的氯法齐明和bedaquiline交叉耐药性存在一定的关联关系，其相关成果于2014年10月30日发表在European Respiratory Journal上。

32浏览量
原文链接
相关报告

  • 《氯法齐明治疗耐药结核病的研究进展》
    • 来源专题：结核病防治
    • 编译者：李阳
    • 发布时间：2016-07-05
    • 现有抗结核药物耐药率的增加为多重耐药结核病（MDR-TB）的治疗带来了诸多困难，使得寻找有效的治疗药物迫在眉睫。近年来，多项研究表明氯法齐明用于治疗结核病（尤其是MDR-TB）的效果较好，且与其它抗结核药物几乎无拮抗作用，可被视为治疗MDR-TB的一种药物。基于此，来自首都医科大学附属北京胸科医院的3位研究人员系统综述了氯法齐明的作用机制、药代动力学、抗麻风活性、抗结核活性以及抗分枝杆菌复合群（MAC）/HIV活性，其相关成果发表于《中华结核和呼吸杂志》2016年第39卷第5期。 文中指出，氯法齐明的抗菌作用机制尚不完全清楚，但其抗结核活性已得到部分研究的证实；氯法齐明脂溶性强，具有极强的疏水性，通过注射给药吸收很慢，目前多通过口服给药。口服给药后，氯法齐明血浆中的浓度很低，主要沉积于脂肪组织和单核巨噬细胞系统内。此外，氯法齐明半衰期较长，单次给药消除半衰期约为10天，连续给药消除半衰期至少为70天；氯法齐明具有良好的体内外抗结核杆菌活性，与其它抗结核药相比不易产生耐药性，而且可防止结核杆菌对异烟肼发生耐药；氯法齐明不仅可用于治疗MDR-TB，也可用于治疗艾滋病患者的MAC感染。 文中最后还谈到氯法齐明的耐受性和安全性虽较好，但也存在一些轻微的不良反应（最常表现为皮肤色素沉着），与剂量相关且可恢复。 总而言之，氯法齐明对结核病的治疗，尤其是对MDR-TB和XDR-TB具有较好的疗效，其中在MDR-TB治疗过程中可能有防止耐药增加和改善预后的作用，而在XDR-TB治疗中的作用还没有得到很好的界定。其不良反应主要是皮肤色素沉着但可逆，相对其它抗结核药物来说不良反应轻微，但如何控制和减轻其不良反应还在研究中，因此可以说对于氯法齐明治疗MDR-TB的治疗方案、疗程、剂量及不良反应等问题还有待进一步研究。
    271浏览量
    原文链接

  • 《FDA审批通过Bedaquiline——耐药结核病的利弊权衡》
    • 来源专题：结核病防治
    • 编译者：李阳
    • 发布时间：2014-09-18
    • 2012年底，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了bedaquiline，用于治疗目前治疗无效的多重耐药结核病。FDA在审查bedaquiline的市场应用时面临一个矛盾。该药物的临床2期研究表明，尽管bedaquiline可以显著提高患者痰结核分枝杆菌培养阴转率，但服用bedaquiline治疗组患者的死亡率要高于对照组的患者。 鉴于死亡率上的不平衡，bedaquiline的批准遇到了一些困难。但是FDA的市场审查依赖于复杂的风险–效益评价。 根据WHO的数据报道，全球结核病负担仍然巨大，2012年估计有860万新发病例。如果没有经过有效治疗，结核病常伴随着高死亡率。在HIV阴性痰涂片阳性的肺结核患者病例中，10年的病死率为70%。这样的病例在27个多耐药肺结核高负担国家越来越多；2012年的全球发病例近45万。 bedaquiline是抗分枝杆菌的新作用机制是抑制结核分枝杆菌的ATP合成酶，从而消耗细胞的能量。由于其作用机制不同于其他的抗结核药物，其对耐多药结核分枝杆菌有效。根据FDA的加速审批规则，批准bedaquiline用于那些严重的或有生命危险的病人。加速审批的药物主要由于其可能预见的临床获益（例如痰培养的阴转）。 2期临床试验的两个阶段提供的证据表明了bedaquiline的安全性和有效性。研究对象纳入的标准为痰涂片阳性和至少对三种抗结核药物敏感。由于这种敏感性，参加研究的患者都接受一个积极的方案。优选的背景方案一般是卡那霉素，氧氟沙星，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，和丝氨酸或苯环丝氨酸（按照一定的标准进行替换）。 在第一阶段，47例患者以双盲的方式被随机分配入安慰剂组或bedaquiline治疗组，共治疗8周。在8周的治疗试验期结束时，bedaquiline治疗组患者的痰培养转阴率（48%）显著高于安慰剂组（9%）。 在第二阶段，患者还是按照双盲的方式被随机分配到安慰剂组或bedaquiline组，共治疗24周。Bedaquiline治疗组79例，安慰剂组81例。在第二阶段，bedaquiline组的痰培养转阴中位时间较安慰剂组明显缩短（83天 vs 125天）。这两个阶段的临床试验都表明，bedaquiline可有效提高痰培养的转阴率。 在一项开放标签、单组包括了233例患者的临床试验中，其中一些人的结核病已被证明对多种药物耐药（包括异烟肼和利福平），研究结果发现痰培养转阴的平均时间是57天。这一时间与上述的研究大致符合。 在bedaquiline的临床2期研究中，bedaquiline治疗组患者的死亡例数要明显高于安慰剂组：安慰剂组81例患者中有2例死亡，而79例 bedaquiline治疗患者中有10人死亡。其中bedaquiline组中有1人在随访130周时死于机动车事故，故不作进一步分析。 根据FDA的评估，安慰剂组的死亡病例似乎与疾病的进展相关，bedaquiline组9人中有5人的死因与之相同。其他4例患者具体死因不明。bedaquiline治疗组死亡病例中有一例患者死亡发生在试验开始后的24周；余下的8例患者死亡时间的中位数为患者结束治疗的329天之后。 这种死亡率的失衡得到了巨大的关注；然而，鉴于服用bedaquiline和死亡之间的长时间跨度，即使考虑了bedaquiline的半衰期，也很难判断其是否与服用bedaquiline直接相关。 然而，该产品标签还是要突出该药物导致死亡率增加的严重性。死亡率必须在产品标签的多个位置上出现，包括一个严重警告，“警告和注意事项”部分和“副作用”部分。 此外，bedaquiline的使用只限于有限的耐多药结核病患者（例如，目前的药物无法进行有效的治疗）。根据FDA的评估，该人群服用bedaquiline，利大于弊。因为前面提到的历史数据显示，这些患者如果没有适当的治疗，其预后非常差。 作为bedaquiline加速审批的一部分，验证性试验可以进一步清晰地观察到bedaquiline相关的死亡率。其他重点事件如病人的存活率和复发率都将出现在验证试验中。虽然这些临床终点事件要比微生物学要更严格。同时要延长研究的时间，因为这些指标都将在治疗后12至24个月后进行评估。 在FDA考虑批准bedaquiline时，权衡了该药物对涂阳患者、多药耐药肺结核患者的效应。这些患者没有相应的治疗方案，死亡率相当高。结核病的不合理治疗会导致包括疾病的进展，这在某些情况下会是致命的，并会产生耐药性。不仅对于患者，同时也增加了更广泛人群感染结核病的风险。 Bedaquiline的有限使用可以满足相当多患者的的需要，而且效益大于风险。至关重要的是，医生和耐多药结核病患者要仔细考虑这一信息，以及治疗不足和耐药性增加的潜在后果。
    51浏览量
    原文链接