登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《从FDA批准的药物库中筛选和鉴定拉沙病毒抑制剂》

  • 来源专题：新发突发疾病防治
  • 编译者： 张玢
  • 发布时间：2018-08-08

  • 拉沙病毒（LASV）属于Mammarenavirus属（Arenaviridae家族）并且在人类中引起严重的出血热。目前，还没有美国食品和药物管理局（FDA）批准的LASV专用药物或疫苗。在此，通过使用携带LASV包膜糖蛋白（GPC）的假型病毒，对LASV进入进行FDA批准的药物文库的高通量筛选。两种命中化合物，拉西地平和苯醚菊酯，被确定为微摩尔范围内的LASV进入抑制剂。机理研究显示，这两种化合物都通过阻断低pH诱导的膜融合来抑制LASV的进入。因此，拉西地平对LASV的假型病毒显示出杀病毒作用。适应性突变体分析证明，用赖氨酸（K）取代位于稳定信号肽（SSP）的胞外域的T40赋予对拉西地平的LASV抗性。此外，拉西地平显示出对抗LASV（密切相关的Mopeia病毒（MOPV））和新世界沙粒病毒Guanarito病毒（GTOV）的抗病毒活性。耐药变异体表明，SSP突变体的胞外域中的V36M和GP2突变体的跨膜结构域中的V436A赋予对拉西地平的GTOV抗性，表明SSP和GP2之间的界面是拉西地平的靶标。该研究表明，拉西地平是LASV治疗的候选者，强化了SSP-GP2界面为沙粒病毒抑制剂设计提供入门靶向平台的观点。

126浏览量
原文链接
相关报告

  • 《利用Jak抑制剂有望清除HIV病毒库》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2017-12-26
    • 根据一项新的研究，一类已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药物可能能够“清除”HIV感染者中被这种病毒感染的免疫细胞库（即HIV病毒库）。 当培养来自HIV感染者的免疫细胞时，研究人员发现抗炎药物托法替尼（tofacitinib）和鲁索替尼（ruxolitinib）可阻断被感染的细胞产生HIV，从而将这种病毒传播给邻近的细胞，并清除这种病毒库。相关研究结果于2017年12月21日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors”。 论文共同通信作者、美国凯斯西储大学医学院病理学教授Rafick-Pierre Sékaly博士说，“治愈HIV感染的主要障碍之一就是HIV病毒库。有非常少量的免疫细胞让这种病毒整合到它们的基因组中。这些免疫细胞完全不被免疫系统检测到，这是因为HIV处于潜伏状态。但是一旦你停止治疗，那么这种病毒就会重新激活。我们的研究结果表明如果利用Jak抑制剂处理这些免疫细胞，那么你就能够清除这些HIV病毒库。” 这项新的研究涉及37名HIV感染者，不过这些感染者都通过服用抗逆转录病毒药物对体内的这种病毒进行控制。这些感染者体内的残留HIV病毒库大小---HIV整合到基因组中的免疫细胞数量---与这些免疫细胞中的Jak酶活性相关联。这项研究提示着阻断Jak酶实际上可能会导致HIV病毒库枯竭。实验室实验证实Jak抑制剂阻止HIV传播到附近的健康细胞中。 Jak抑制剂阻断在某些疾病（包括类风湿性关节炎等自身免疫疾病）中受到异常调节的至关重要的促炎性细胞因子。在阻断这些促炎性细胞因子中，Jack抑制剂将炎性状态恢复到未患上炎性疾病的人体中观察到的“正常”水平。 在这项新的研究中，Jak抑制剂的一种关键的安全特征是它们不是一种全身性免疫抑制剂，而是一种免疫调节剂。Sékaly说，“我们的结果展示了Jak抑制剂如何不会阻止HIV病毒库中的免疫细胞对新的感染作出反应。” 这些研究人员证实Jak抑制剂并不阻断对HIV产生的功能性免疫反应，或者说正常的免疫细胞功能。这种作用机制是独特的，这是因为这些Jak抑制剂对被HIV感染的免疫细胞具有明显的特异性，不同于用于移植的全身性免疫抑制试剂，后者会抑制全身的免疫反应，从而导致功能性免疫力下降。 鉴于Jak在被HIV感染的免疫细胞中是过度活跃的，Jak抑制剂能够特异性地靶向这些免疫细胞中的炎性细胞因子，从而阻止这些炎性细胞因子活化这些被感染的免疫细胞和传播HIV到附近的细胞中。HIV需要免疫细胞活化才能够高效地复制。利用Jak抑制剂阻断被HIV感染的免疫细胞中至关重要的炎性细胞因子，从而创造了一种让这种病毒不能够复制的环境，这是因为它不能够正确地激活免疫细胞。这种独特的作用机制允许Jak抑制剂阻断被感染的免疫细胞中的病毒复制，降低作为HIV病毒库的免疫细胞（Bcl-2等关键的标志物下调表达）的寿命，而且阻断这种病毒库扩大。 Gavegnano说，“我们正在严格地评估Jak抑制剂对阻止细胞培养物、动物模型和人体中的HIV根除的关键事件的影响。我们也在仔细地监控它们的安全性，从各个角度评估它们是比较重要的，以确保我们提供一种安全有效的疗法。迄今为止，我们的数据为仔细地探究Jak抑制剂治疗HIV适应症提供了理由。我们期待理解阻断被HIV感染的免疫细胞中的残余炎症如何能够影响治愈HIV感染的最终目标。”
    200浏览量
    原文链接

  • 《FDA批准首个补体因子D抑制剂》
    • 来源专题：生物医药
    • 编译者：杜慧
    • 发布时间：2024-04-24
    • 美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿斯利康公司的达尼可潘（Voydeya）作为成人阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）患者血管外溶血（EVH）的附加疗法，与C5靶向抗体联合使用。达尼可潘是一种口服小分子药物，是市场上首个因子D抑制剂，进一步扩大了补体靶向武器库的范围。 PNH是一种罕见的、慢性且进展性的血液疾病，由获得的突变引起，导致血细胞缺乏保护性表面蛋白。这种缺失会触发免疫系统的补体系统，导致血管内红细胞的破坏以及白细胞和血小板的激活。该疾病以贫血、血块、骨髓功能受损和疲劳为特征，症状轻重不一。PNH的标准治疗是阿斯利康公司的拉武利珠单抗（Ultomiris）或依库珠单抗（Soliris）抗体，这两种药物都能阻断补体系统的C5末端途径。但是，约有10-20%的PNH患者在C5阻断后会经历临床上显著的血管外红细胞破坏，导致持续性贫血。 达尼可潘作用于丝氨酸蛋白酶因子D，这是替代补体系统中的一个近端节点。在临床前工作中，C5和因子D的双重抑制减少了补体介导的红细胞破坏，为使用C5抗体且有EVH的PNH患者指明了前进的道路。 FDA基于一项III期临床试验的结果批准了达尼可潘，该试验涉及73名患者，他们被随机分配接受达尼可潘或安慰剂作为拉武利珠单抗或依库珠单抗的附加疗法。主要终点是从基线到第12周血红蛋白浓度的变化。在对前63名参与者进行预先规定的中期疗效分析时，达尼可潘联合拉武利珠单抗或依库珠单抗平均比安慰剂联合拉武利珠单抗或依库珠单抗增加了2.44 g/dL的血红蛋白。 达尼可潘还达到了所有关键次要终点。这些中期疗效结果发表在《柳叶刀血液学》上。 常见副作用包括头痛、恶心、关节痛和腹泻。该药物有黑框警告，指出存在与包膜细菌感染的风险。 阿斯利康公司正在测试达尼可潘作为地理萎缩的潜在单药疗法。它还在测试另一种口服因子D抑制剂，Vemircopan，用于全身性重症肌无力和增殖性狼疮性肾炎或IgA肾病。阿斯利康公司在2021年通过390亿美元收购亚力兄公司获得了这两种药物。 其他处于临床开发的因子D抑制剂包括阿斯利康的ALXN2080和BioCryst的BCX-10013。 去年，FDA批准了诺华公司的因子B抑制剂Iptacopan（Fabhalta），为成人PNH患者提供了首个口服单药疗法。因子B由因子D激活，因此Iptacopan也减弱了替代补体信号。诺华公司药物作为单药疗法的两项III期试验表明，它有助于控制血管内和血管外红细胞的破坏。
    352浏览量
    原文链接