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《广州健康院发现Cancer-Testis基因能够造成持久的染色体不稳定现象》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-10-13

  • 　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院Alexander Strunnikov团队在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS在线发表了题为 Ectopic expression of meiotic cohesion generates chromosome instability in cancer cell line 的研究论文。
    　　肿瘤-睾丸（Cancer-Testis，CT）蛋白的表达实际上是一个很容易被忽视的表观遗传现象。在癌症中被激活的减数分裂相关基因也可能与肿瘤发生时的染色体不稳定性有关。在有丝分裂和减数分裂过程中染色体分离所必需的cohesin复合物蛋白中，生殖细胞的cohesin（mei-cohesin）蛋白亚基SMC1B、STAG3、REC8和RAD21L也在一些癌症中表达，为了阐明这些蛋白在癌症基因组不稳定性中的潜在作用，本研究采用了两种方法：1.在正常灵长类动物睾丸组织中进行表观基因组学研究；2.比较分析人类癌细胞和异位表达减数分裂cohensin蛋白复合物后的永生化细胞的差异。

    　　对食蟹猕猴睾丸组织进行ChIP-on-ChEP-seq实验，结果发现mei-cohesin亚基与生殖系染色体的结合存在重叠模式。它们在很大程度上与BORIS/CTCFL结合的位点相同，而不是体细胞cohesin相关的CTCF位点。在人体细胞系中重构两种mei-cohesin复合物表明，它们能够稳定地结合染色体全基因组并影响体细胞基因的表达。虽然REC8复合物的异位诱导表达对细胞的有丝分裂影响有限，但RAD21L复合物的表达则导致了大量的染色体重组（这使人联想到减数分裂前期的轴向元件组装），从而导致DNA损伤、有丝分裂延迟、错误分离及多倍体现象。此外，大部分表达RAD21Lcohesin的细胞在长时间的阻滞期间依然能够保持高活力，并且在去掉诱导剂后仍然恢复增殖且伴随有大量的染色体突变。

    　　这项研究为RAD21L1在肿瘤中的表达不足提供了合理的解释。同时也证明了CT基因可能是体细胞和癌前细胞中染色体不稳定和非多倍体现象的主要诱导因素。

    　　广州健康院副研究员Boukaba Abdelhalim为第一作者，Alexander Strunnikov为通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划和广东省领军人才等项目的经费支持。

    　论文链接  https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2204071119

  • 原文来源：http://www.gibh.cas.cn/xwdt/kydt/202210/t20221013_6523788.html
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  • 《广州健康院发现RNA调控染色质的新机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-03-04
    • 近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯课题组研究发现RNA m6A修饰调控异染色质形成的新机制，阐明RNA m6A阅读器YTHDC1在这一机制中的关键作用：抑制基因组中广泛分布的ERVK、IAP、LINE1等转座元件，限制胚胎干细胞向全能性干细胞转化，相关研究论文以The RNA m6A reader YTHDC1 silences retrotransposons and guards ES cell identity为题于北京时间3月4日发表在Nature上。 　　RNA上的N6-腺苷酸甲基化（m6A）是mRNA上最丰富的RNA修饰，YTH结构域是已知的能够特异性识别m6A的结构域，因此RNA m6A可通过被含YTH结构域的阅读器蛋白（reader）识别进而参与各种生物学功能。通过基因敲除实验科学家发现，m6A催化酶METTL3敲除的小鼠在E8.5前就胚胎致死，而大部分m6A阅读器基因的敲除并不导致胚胎致死，包括三个分布在细胞质中主要参与mRNA调控的YTH基因（Ythdf1-3），只有分布在细胞核中的Ythdc1敲除后会出现早期的胚胎致死，提示m6A可能具有与YTHDC1有关的其他尚不清楚的重要生物学功能。 　　由于文献中至今尚未报道能够建立Ythdc1敲除的胚胎干细胞系，陈捷凯课题组运用条件敲除策略，针对编码YTH结构域重要部分的Ythdc1外显子7-9进行条件性敲除，发现敲除后细胞增殖能力迅速下降，基因表达谱出现2C-like（2C指受精卵卵裂后的二细胞期，小鼠在这一阶段启动合子基因组激活）的特征基因激活和逆转录转座元件激活。胚胎干细胞属于多能性干细胞，在小鼠胚胎发育中与囊胚内细胞团（ICM）的发育阶段相近，而2C-like细胞则具备全能性，多能性干细胞在培养中会随机出现少量的2C-like细胞，这一多能性-全能性的转变过程是近年来干细胞领域的研究热点，科学家希望通过了解其机制，发现维持全能性的可能方法。此前科学家曾发现RNA m6A调控胚胎干细胞退出多能性，这一工作进一步发现RNA m6A在全能性-多能性转变中的调控作用。 　 　　课题组在之前的工作中曾发现H3K9me3催化酶SETDB1在体细胞重编程、转座元件抑制、全能性-多能性转化中的重要作用（Nature Genetics 2013，Cell Reports 2020），因为表型一致，他们进一步研究RNA m6A是否参与了SETDB1-H3K9me3的调控。 　 　　遗传物质以染色质的形式存在，其中活跃转录的部分为常染色质，致密的异染色质代表被沉默的遗传信息。组蛋白H3K9me3是异染色质的重要修饰，也是细胞命运决定的重要机制。在小鼠胚胎干细胞（mES细胞）中，除了组成型异染色质（着丝粒、端粒等），H3K9me3主要标记遍布基因组的逆转录转座子（Retrotransposons）上并沉默这些区域。逆转录转座子上的H3K9me3由SETDB1负责催化，敲除SETDB1会导致这些元件重激活并使胚胎干细胞转化为具有全能性特征的、类似2细胞期的细胞（2C-like细胞）。但SETDB1是如何特异性地被募集到逆转录转座子区域的？目前有一些机制研究揭示，哺乳动物进化过程中会通过含KRAB结构域的锌指蛋白的进化来特异性沉默一部分转座元件（KRAB结构域会通过KAP1招募SETDB1），但这个机制并不覆盖所有各种类型的转座元件，提示还存在未发现的机制。 　　科研人员发现，YTHDC1能够直接结合转座子元件（TE）所转录出来的RNA上的m6A修饰，并招募SETDB1到相应的染色质位置，催化转座元件上的H3K9me3、形成异染色质并使这些转座元件沉默。敲除Ythdc1，会导致Setdb1依赖性的H3K9me3信号大幅度下降，证明YTHDC1是SETDB1介导逆转录转座子沉默的重要机制环节，也揭示RNA m6A调控染色质的功能。
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  • 《广州健康院在猪体内再造出了人体中期肾脏》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-09-08
    • 　器官移植已成为多种终末期疾病的唯一有效治疗手段，供体器官严重缺乏却限制了这一疗法在临床上广泛应用。据不完全统计，我国每年开展器官移植手术的患者2万多例，而因终末期器官功能衰竭等待移植的患者高达30万，供需缺口巨大。基于干细胞的器官异种动物体内再生将是未来解决这一问题的理想途径。通过该途径获得的人源化器官不仅将具有更全面的细胞类型和更完善的器官结构与功能，而且由于供体细胞来源于患者自体，将有效避免异种器官或同种异体器官移植中存在的免疫排斥等问题。 　　9月7日，中国科学院广州生物医药与健康研究院在国际权威学术期刊Cell Stem Cell（《细胞干细胞》）发表封面研究论文，报道了利用胚胎补偿技术在猪体内成功再造人源中肾的策略。 　　在研究中，研究人员利用具有高分化潜能、强竞争及抗凋亡能力的新型人诱导多能干细胞，结合优化的胚胎补偿技术体系，在肾脏缺陷猪模型体内实现了人源化中肾的异种体内再生，这是世界范围内首次报道的人源化器官异种体内再生案例。 　　基于胚胎补偿技术实现人源化器官异种体内再生存在诸多障碍，包括人源多能干细胞的分化能力不足，在异种动物胚胎内的生存能力低下、大动物模型提供的器官缺陷生态位难以形成、异种胚胎嵌合补偿技术体系不完善等，导致从猪体内培育人体器官的设想一直没有成功。 　　为了寻求突破点，中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学课题组、潘光锦课题组以及Miguel A. Esteban课题组组成联合攻关团队，在中国科学院“器官重建与制造”战略性先导科技专项的支持下，围绕人体肾脏的异种再生这一世界难题开展了5年多的探索。 　　攻关团队对人-猪胚胎补偿技术体系进行了全方位的优化，最终确定了理想的胚胎补偿技术流程，即在桑葚到早期囊胚时期注射3-5个人源供体细胞，以构建嵌合胚胎，后者在等比例混合的胚胎培养基和干细胞培养基中培养24小时后，移植入发情周期同步的代孕猪，即可获得嵌合猪胎儿，最终成功实现了人源化中肾的异种体内再生。 　　该研究严格遵守相关伦理规定以及国际惯例，在3-4周胎龄内终止了妊娠。共获得2只胎龄25天，3只胎龄28天的中肾嵌合胎儿。这些嵌合胎儿的中肾内人源细胞占比最高可达70%，而人源细胞参与形成的中肾小管所占比例最高可达58%。针对肾脏发育关键功能性基因SIX1，SALL1，PAX2及WT1的免疫荧光染色结果证明，人源供体细胞已分化成为表达这些基因的功能性细胞，说明伴随着胚胎发育，肾脏缺陷猪胎儿体内的人源供体细胞将能够支持人源化肾脏生成。 　　这项成果首次证明了基于干细胞及胚胎补偿技术在异种大动物体内再造人源化实质器官的可行性，为利用器官缺陷大动物模型进行器官异种体内再生迈出了关键的一步，对解决供体器官严重短缺难题具有重要意义。 　　中国科学院广州生物医药与健康研究院博士后王教伟、谢文广，副研究员栗楠、李文娟以及博士研究生张智帅为该论文的共同第一作者。中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学研究员、戴祯研究员、Miguel A. Esteban研究员以及潘光锦研究员为本论文的共同通讯作者。项目受到中国科学院战略性先导科技专项、国家重点研发计划等基金的资助。
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