2024年2月21日，邓迪大学等机构的研究人员在Nature发表题为Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues的文章。
靶向蛋白降解是一种药理学方式，它基于诱导 E3 泛素连接酶和靶蛋白的接近来促进靶标泛素化和蛋白酶体降解。这是通过蛋白水解靶向嵌合体 （PROTAC） 实现的——由两个独立部分组成的双功能化合物，分别结合靶标和 E3 连接酶，或者通过单价结合连接酶或靶标的分子胶。
该研究利用正交遗传筛选、生物物理表征和结构重建，研究人员研究了 BRD2 和 BRD4 的双功能降解剂（称为分子内二价胶 （IBG））的作用机制，并发现它们不像 PROTAC 那样连接反式中的靶标和连接酶，而是同时结合并连接顺式中靶蛋白的两个相邻结构域。这种构象变化将 BRD4 “粘合”到 E3 连接酶 DCAF11 或 DCAF16 上，利用内在靶标连接酶亲和力，在没有化合物的情况下不会转化为 BRD4 降解。对三元 BRD4–IBG1–DCAF16 复合物的结构见解指导了低皮摩尔效力的改进降解剂的合理设计。
因此，研究人员引入了一种新的靶向蛋白质降解模式，它通过桥接顺式中的蛋白质结构域来增强与 E3 连接酶的表面互补性，从而实现高效的泛素化和降解。
