近日,清华大学深圳国际研究生院/深圳湾实验室蒋宇扬团队、南方科技大学刘心元团队和清华大学深圳国际研究生院林进顺团队报道了路易斯酸催化双环[1.1.0]丁烷(BCBs)分别与香豆素、2-吡喃或色酮等的不对称分子间[2π + 2σ]环加成反应,以优秀的对映/非对映/区域选择性合成了结构多样的、具有邻位的三级-四级碳手性中心的、1,2,3,4-四取代的、全碳的双环[2.1.1]己烷(BCHs);接着,作者利用所合成的手性的1,2,3-三取代的BCHs 合成了抗癌药物Sonidegib和非肽类小分子PD-1/PD-L1抑制剂BMS-202的手性BCHs类似物:BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202,与Sonidegib和BMS-202相比,BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202在体外的理化性质都得到显著改善,同时具有与Sonidegib和BMS-202相当的抗肿瘤活性,并表现出抗增殖效果、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞克隆形成。这项研究工作是国际上首次利用手性1,2,3-三取代的BCHs替代1,2,3-三取代的苯环,突显了手性多取代BCHs作为苯环生物电子等排体在药物化学中的潜在应用。相关研究工作发表在Journal of the American Chemical Society上(J. Am. Chem. Soc. 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c10968)。
