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《JACS | 清华深研院/深圳湾实验室蒋宇扬团队、南科大刘心元团队和清华深研院林进顺团队:路易斯酸催化双环[1.1.0]丁烷(BCBs)的不对称[2π + 2σ]环加成反应:高效合成多取代手性的双环[2.1.1]己烷(BCHs)苯基生物电子等排体》

  • 来源专题：绿色化工
  • 编译者： 武春亮
  • 发布时间：2024-12-10
  • 近日,清华大学深圳国际研究生院/深圳湾实验室蒋宇扬团队、南方科技大学刘心元团队和清华大学深圳国际研究生院林进顺团队报道了路易斯酸催化双环[1.1.0]丁烷(BCBs)分别与香豆素、2-吡喃或色酮等的不对称分子间[2π + 2σ]环加成反应,以优秀的对映/非对映/区域选择性合成了结构多样的、具有邻位的三级-四级碳手性中心的、1,2,3,4-四取代的、全碳的双环[2.1.1]己烷(BCHs);接着,作者利用所合成的手性的1,2,3-三取代的BCHs 合成了抗癌药物Sonidegib和非肽类小分子PD-1/PD-L1抑制剂BMS-202的手性BCHs类似物:BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202,与Sonidegib和BMS-202相比,BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202在体外的理化性质都得到显著改善,同时具有与Sonidegib和BMS-202相当的抗肿瘤活性,并表现出抗增殖效果、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞克隆形成。这项研究工作是国际上首次利用手性1,2,3-三取代的BCHs替代1,2,3-三取代的苯环,突显了手性多取代BCHs作为苯环生物电子等排体在药物化学中的潜在应用。相关研究工作发表在Journal of the American Chemical Society上(J. Am. Chem. Soc. 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c10968)。
  • 原文来源：http://www.huaxuejia.cn/huaxuejia/news/html/news_9518.html
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  • 《钯催化2-异腈苯甲酰胺的不对称偶联—环化反应构建轴手性的2-芳基-和2,3-二芳基喹唑啉酮》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-03-04
    • 联芳基旋阻异构(atropisomerism)是众多旋阻异构现象中最普遍的一种。一般认为当旋阻能垒ΔG≥30 Kcal/mol且两个芳基具有非对称结构时，它就具有稳定的轴手性。ΔG越大，轴手性越稳定；而20 < ΔG < 30 Kcal/mol这类具有不稳定轴手性的分子在合成中应当避免，特别是在药物分子的设计与合成中；ΔG < 20 Kcal/mol可以认为没有旋阻异构。具有稳定轴手性的联芳基结构广泛存在于手性配体，手性催化剂，天然产物，药物和生物活性分子中，因此，对映体选择性合成具有稳定轴手性的联芳基化合物是近年来不对称合成领域的热点，涌现出大量的优秀的合成方法。这些方法从合成策略上大致可以分为三类，分别是：1）两个芳基物种之间的不对称偶联，即构建手性轴；2）通过不对称环化或者从环状化合物的去中心手性芳构化，构建联芳环结构中的一个芳环；和3）对前手性的联芳环结构的修饰，包括不对称去对称化，C-H键官能化，不对称开环等。而第4种策略，即通过同时构建二芳基轴和芳环，在轴手性联芳基化合物的不对称合成中鲜有报道，目前仅有两例，而且都是两个五员杂环相联的结构。 　　异腈是一类特殊的具有形式上的二价碳的结构，它参与的多组分反应，如Ugi反应广为人知。此外，异腈在对过渡金属物种特别是钯物种的迁移插入反应中有着广泛的应用，表现出与CO类似的化学性质，但在产物结构上更具复杂性和多样性。但是，异腈基团和过渡金属之间的强配位能力严重影响了手性配体和钯的配位，导致了钯催化的异腈插入即亚胺化反应很难实现不对称转化。中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强研究员课题组长期以来致力于官能化异腈参与的新反应研究，他们利用官能化异腈的策略，成功地在钯催化的不对称的环亚胺化反应方面取得突破。他们先后实现了官能化异腈的不对称去对称化C-H活化的策略实现了中心手性(ACS Catal. 2017, 7, 3832.)和平面手性 (Org. Lett. 2018, 20, 1837.)的构建，首次将钯催化的不对称异腈插入反应的ee值提高到90%以上。近日，他们又把这一策略成功应用到轴手性化合物的合成上。 　　在该反应中，N-烷基-2-异腈基苯甲酰胺和2,6-二取代的碘苯化合物在钯催化的条件下能够以高收率和高对映选择性的合成轴手性2-芳基喹唑啉酮。这一反应的创新点主要体现在以下四个方面：1）拓展了合成轴手性联芳基化合物的第4条策略，即在构建二芳基轴的同时环化芳构化，实现了两个不同的六员环的轴手性联芳基化合物的合成；2）首次实现了轴手性的2-芳基喹唑啉酮的合成，以往的合成都是集中在3位N-芳基手性轴的构建。DFT计算表明所合成的化合物旋阻能垒ΔG>32 Kcal/mol，热稳定实验表明，其中一个化合物的甲苯溶液加热到110 oC，12个小时以后没有观测到消旋；3）当用N-（2,4-二甲氧基苯基）-2-异腈基苯甲酰胺作为官能化异腈底物时，能够以中等的非对映选择性和优秀的对映选择性获得同时包含两个手性轴的2,3-二芳基喹唑啉酮化合物。为相邻两根手性轴的同时构建提供了新的思路；4）合成的轴手性的2-芳基喹唑啉酮可以成功转化成结构独特的N，P配体，在初步的钯催化的不对称烯丙基烷基化（AAA）中表现出良好的不对称诱导效果。 　　总之，这一研究不仅为合成轴手性联芳基化合物以及多个手性轴的同时构建提供了新的思路，也为研究具有轴手性的2-芳基喹唑啉酮这类新化合物的生物活性以及其衍生物在有机合成中的应用奠定了基础，同时这也是官能化异腈在钯催化的不对称环亚胺化中应用的成功范例。 　　相关工作于2月10日发表在J. Am. Chem. Soc. 上，论文第一作者为广州健康院2016级博士研究生滕帆，朱强研究员、罗爽副研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、生物岛实验室前沿研究项目、广东省自然科学基金、广西“八桂学者”计划项目的支持。同时，该研究也得到中国科学院超级计算中心广州分中心的支持。
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  • 《涂永强院士团队JACS:首次全合成多环二倍半萜天然产物Niduterpenoid B》
    • 来源专题：现代化工
    • 编译者：武春亮
    • 发布时间：2024-09-19
    • 导读：到目前为止，精确、高效地构建多环、多立体中心的复杂化学结构依然是合成化学领域的研究热点和难点。Niduterpenoid B是一类潜在的ERα抑制剂，具有复杂的全碳六环骨架和13个连续的手性中心，包括5个环戊烷、1个环丙烷、4个全碳季碳中心，2个氧杂季碳中心，在合成上极具挑战。近日，涂永强院士团队利用骨架重组策略实现了二倍半萜Niduterpenoid B 的首次全合成。该工作的亮点包括：1) 通过甲氧基调控的串联环化/重排/消除反应精确、高效地构建目标分子的四奎烷基本骨架；2) 铑催化的环丙烷化反应高选择性的构筑3/5并环结构。 二倍半萜具有复杂的分子结构和广泛的生物活性，包括抗菌、抗肿瘤、免疫抑制等活性。Niduterpenoids A 和 B 是华中科技大学张勇慧教授课题组从构巢曲霉中分离得到的一种结构新颖的二倍半萜。 初步活性研究表明， Niduterpenoids A 和 B是雌激素受体α（ERα）的潜在拮抗剂，同时Niduterpenoid A以剂量依赖的方式抑制了17-雌二醇诱导的乳腺肿瘤细胞系 MCF-7 的增殖 （IC50 = 11.42 ± 0.85 μM）。从合成的角度来看，Niduterpenoids A和B中排列紧密的5/5/5/5/3/5六环全碳骨架存在几个极为严峻的合成挑战：（1）稠合的四奎烷（A-D环）和高张力的3/5并环（E-F环）骨架；（2）13个连续的立体中心，包括4个全碳季碳和2个氧杂季碳手性中心。骨架重组策略，即通过断裂和形成碳-碳单键，将易于制备的原料转化为难以直接合成的化学结构，为构建桥环、并环或螺环提供独特的机会，可以突破一些其他方法和策略难以触及的合成挑战。同时，开发更复杂的结构重组策略，即通过对多个碳-碳单键重组的精确调控，实现具有连续季碳中心的复杂聚奎烷骨架的合成，则更具挑战。2022年，涂永强院士团队设计并发展了一类新型的串联环化/重排反应，通过多次碳-碳单键重组，实现了角三奎烷结构（5/5/5角三环）的高效合成，为多奎烷天然产物的合成提供了一种极为有效的合成途径（Nat. Commun. 2022, 13, 2335）。基于前期的研究基础，涂永强院士团队利用结构重组策略完成了Niduterpenoid B 的首次全合成。 化合物5经Krapcho脱羧反应、γ-羟基化和碱性条件下的异构化反应得到二酮化合物12。化合物12经甲基锂的1,2加成反应生、硅基保护和环氧化反应转化为环氧化合物14。α-重氮酮化合物4可以从14 通过以下转化得到：1）在硫叶立德的作用下发生区域选择性的环氧开环得到烯丙醇15；2）与原乙酸三乙酯发生Johnson-Claisen重排和随后的水解反应得到羧酸16；2）羧酸16先与草酰氯反应转化为酰氯，再与重氮乙烷反应得到α-重氮酮化合物4。化合物4在醋酸铑的催化下顺利发生环丙烷化反应，以高收率和高非对映选择性得到预期六环产物3（单晶X射线衍射确证结构）。化合物3在Shenvi的自由基氢化反应条件下，得到C16位甲基构型不正确的氢化产物。随后作者通过硅基保护，制备了具有醚桥环结构的笼状化合物17，该底物在Shenvi的反应条件下能够以较高的收率得到预期产物18。酮18经氧化脱氢反应、异丙烯基共轭加成反应、Mukaiyama 水合反应和NaBH4还原，转化为目标天然产物 Niduterpenoid B （2），其结构通过单晶X射线衍射确定。最后，作者通过Corey-Bakshi-Shibata还原反应实现了(+)-Niduterpenoid B的不对称全合成，并通过比旋光度对比确证了天然产物的绝对构型。 该工作首次实现了Niduterpenoid B的全合成。亮点包括：（1）通过甲氧基控制的串联4π电环化/扩环/消除反应，以可预测的方式快速、高立体选择性地构建具有邻近全碳季碳中心的拥挤的5/5/5/5四环骨架（A-D环）。（2）通过高非对映选择性的铑催化的分子内环丙烷化反应，构建了具有相邻全碳季碳中心的5/3/5 三环骨架（D-F 环）。这种创新的合成方法展示了结构重组策略在快速构建复杂稠合多环体系和多个季碳中心的高效性。同时，其高效的合成路线也凸显了这种策略在复杂分子合成中的优势。该合成工作为设计和制备Niduterpenoid类似物以及发现用于乳腺癌治疗的新型 ERα 抑制剂提供一个多样化的研究平台。无论从重排反应本身所产生的结构官能团的变化，化学键重排的多重性，产生结构的复杂性多官能团性，还是完成更为复杂天然产物的潜力来说，这都是一个变革性进展。我们相信这个工作可以作为样板，推动更多复杂多环天然产物的合成进展。
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