当安娜Greka,协会成员在麻省理工和哈佛大学,布莱根妇女医院的医生,患者自愿帮忙照顾COVID-19在波士顿的春天的高峰期,她看到第一手的重病患者的肺损伤的严重程度,以及有限的治疗方案。
格雷卡与她在布罗德实验室的成员分享了她的临床经验，这促使他们问:有没有可能找到一种fda批准的可以减少肺损伤的药物?通过梳理科学文献，该团队了解到一种名为MUC1的蛋白质在肺损伤中起作用，这种蛋白质通常在肺和其他器官中产生粘液，而这种蛋白质的高水平与重症COVID-19患者肺部粘液过多有关。幸运的是，格雷卡实验室已经很熟悉MUC1。
该研究小组已经筛选了大量fda批准的药物，寻找能阻断MUC1的化合物。这是该实验室多年来研究遗传疾病的细胞和分子机制工作的一部分，包括一种罕见的疾病，称为MUC1肾脏疾病(MKD)，它是由MUC1蛋白的突变形式引起的。该实验室认为，他们在研究MKD时收集的数据可能为如何治疗muc1相关的肺损伤提供有价值的线索。
“我们意识到，我们可能是唯一一个已经完成了减轻muc1药物筛选的实验室，”Greka说，他也是哈佛医学院的副教授。“我们拥有这个独特的数据集，可以提供极其丰富的信息。”
Eriene Sidhom(左)和Maria Alimova(右)梳理了药物筛选数据，寻找一种可能帮助COVID-19患者的化合物。来源:Allison Dougherty, Broad Communications
研究小组开始重新分析之前药物筛选的数据，在几天之内，他们确定了福斯塔马替尼——fda批准的治疗自身免疫性疾病的药物——至少根据他们的数据，它可以降低细胞中的MUC1水平。几周后，实验室显示，这种药物不仅可以减少人类细胞中的MUC1，还可以减少急性肺损伤小鼠的肺中的MUC1。今天发表在《细胞医学报告》(Cell Reports Medicine)上的这些发现，有助于提供数据支持目前正在重症COVID-19患者中测试该药物的两个临床试验。
格雷卡说:“这项研究很好地证明了世界各地的科学团队在需要的时候团结起来解决一个关键问题。”
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MUC1对几个器官的健康很重要，如果发生突变或调控不当，可能导致疾病。在肺里，它通常会产生黏液来排列并保护气道，但是过量的黏液会导致肺损伤甚至肺衰竭。在MUC1肾病患者中，MUC1基因的突变会导致细胞产生一种错误折叠的MUC1蛋白，随着时间的推移，这种蛋白会累积并杀死肾细胞。
为了寻找清除MKD中MUC1突变形式的药物，Greka和她的同事们转向了Broad的“药物再用途中心”，该中心有将近7000种药物，包括许多已经获得FDA批准或正在进行临床试验的药物。格雷卡的团队在该中心筛选了超过3700种化合物。2019年，他们在《细胞》杂志上发表的一项研究中确定了该中心针对突变MUC1的一种药物。作为研究的一部分，研究小组还收集了阻断正常MUC1的药物的数据，但是他们把这些数据放在了一边，不希望一年后他们还需要这些数据。
然而，今年3月，Greka实验室的研究生Eriene Sidhom，以及Broad治疗发展中心的Maria Alimova和她的同事们，回到数据中寻找一种能有效去除MUC1的化合物——这次是考虑到肺。他们和研究小组推测，这种药物可能会降低肺部黏液的生成，并有望帮助治疗COVID-19肺部损伤患者。
“我们以前从未研究过肺，所以需要一些认真的阅读来了解MUC1是如何在肺细胞中工作的，”Greka说。“这真的是肺生物学的速成班，但我们读得越多，就越意识到我们可能真的能提供一些东西。”
感谢实验室成员之间定期变焦会议,和渴望的合作者在欧洲和美国的机会帮助提供肺损伤小鼠模型,研究小组只用了八个星期显示fostamatinib,已被证明在人类安全,可能会被用来COVID-19肺损伤患者。
从实验室到诊所
今年6月，Greka的团队在bioRxiv的服务器上发布了他们的初步成果预印本。这引起了英国研究人员的注意，他们此前一直在考虑在COVID-19患者身上测试福斯塔替尼的可能性。
“我们的预印本一发行，就给了他们一个机械性的原理来解释他们已经在想的东西，”格雷卡说。
今年7月，伦敦帝国理工学院(Imperial College London)的一个团队宣布了一项二期临床试验，旨在研究福斯达替尼(fostamatinib)治疗因严重肺损伤而住院的covid19患者的疗效。10月，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和Inova卫生系统开始了类似的二期试验。
Greka的实验室已经结束了他们的肺部研究工作——至少现在是这样——并重新把注意力集中到流感大流行之前的研究上。但是，他们对肺中的MUC1的了解，可以让我们了解这种蛋白质在身体其他部位是如何发挥作用的。
Greka说:“我们的团队试图了解疾病的基本机制，我们从一种细胞类型中学到的经验通常可以揭示其他细胞类型的内部工作机制——这就是科学的美。”
这项研究由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和美国斯利姆基因组医学倡议(SIGMA)资助，该倡议是布罗德研究所(Broad Institute)和卡洛斯斯利姆基金会(Carlos Slim Foundation)的合作项目。
