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《CRISPR / Cas9诱导突变可抑制HIV-1复制并加速病毒逃脱》

  • 来源专题：艾滋病防治
  • 编译者： 门佩璇
  • 发布时间：2016-04-15

  • CRISPR/Cas9（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）是最新出现的一种由RNA指导的Cas9核酸酶对靶向基因进行编辑的技术。日前，来自犹太综合医院等机构的研究者联合开展研究，通过利用CRISPR/Cas9在细胞DNA中突变HIV-1，研究人员发现，Cas9/sgRNA能够抑制HIV-1的复制，HIV-1能够逃脱由Cas9/sgRNA诱导的抑制。研究还发现，逃脱突变位点位于目标病毒DNA的Cas9裂解位点上，Cas9/sgRNA诱导的突变又能够协助病毒逃脱。当单一突变可以抑制病毒复制时，其中有些突变还会促进病毒产生耐药性。可见，靶向作用多个病毒DNA区域对于开发有效的CRISPR/Cas9抗病毒疗法显得非常必要。

  • 原文来源：http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/22111247
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    • Tat is a critical regulatory factor in HIV-1 gene expression. It mediates the transactivation of transcription from the HIV-1 LTR by binding to the transactivation response (TAR) element in a complex with cyclin T1. Because of its critical and early role in HIV gene expression, Tat and its interaction with the TAR element constitute important therapeutic targets for the treatment of HIV-1 infection. Based on the known nucleolar localization properties of Tat, we constructed a chimeric small nucleolar RNA-TAR decoy that localizes to the nucleoli of human cells and colocalizes in the nucleolus with a Tat-enhanced GFP fusion protein. When the chimeric RNA was stably expressed in human T lymphoblastoid CEM cells it potently inhibited HIV-1 replication. These results demonstrate that the nucleolar trafficking of Tat is critical for HIV-1 replication and suggests a role for the nucleolus in HIV-1 viral replication
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    • 2024年7月12日， 麻省总医院Nabeel Bardeesy、Robert T. Manguso共同通讯在Science发表题为Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity的文章，揭示了突变异柠檬酸脱氢酶1（mutant isocitrate dehydrogenase, mIDH1）抑制剂激活肿瘤免疫的新机制。这项研究强调了双链DNA（dsDNA）传感在mIDH1抑制中的关键作用，揭示了表观遗传学、天然免疫和肿瘤抑制之间的复杂相互作用。 该研究首先探讨了mIDH1抑制对抗病毒反应和I型干扰素（IFN）信号传导的影响。众所周知，mIDH1突变与肿瘤代谢产物R-2HG（(R)-2-hydroxyglutarate）的产生有关，后者会破坏各种细胞过程，包括表观遗传调控。作者证明，mIDH1抑制导致肿瘤细胞中DNA快速去甲基化，随后肿瘤细胞增殖减少，CD8+T细胞浸润增加。这伴随着肿瘤细胞内免疫刺激I型干扰素和病毒反应基因程序的上调，表明mIDH1抑制会触发类似于病毒刺激的细胞警报机制。对这种反应机制的进一步研究表明，mIDH1抑制诱导内源性逆转录病毒（ERV）转录物。ERV是古代病毒感染的残余物，散布在哺乳动物基因组中，在某些条件下可以重新激活。该研究发现，mIDH1肝和脑肿瘤在天然免疫信号传导方面存在缺陷，编码细胞质dsDNA传感器cGAS的基因明显甲基化和沉默。当mIDH1受到抑制时，DNA发生去甲基化，释放cGAS的启动子和TE。TE来源的逆转录酶（RT）产生的dsDNA激活cGAS-STING-IRF3信号传导，从以类病毒刺激激活免疫监视。 cGAS在这一过程中的重要性因发现cGAS在mIDH1肿瘤中表观遗传学沉默而得到强调。该研究表明，mIDH1导致免疫冷肿瘤（如肝内胆管癌（ICC）和胶质瘤）中cGAS基因座的高甲基化和沉默。这种沉默在mIDH1抑制后被逆转，恢复DNA去甲基化和cGAS的转录激活，对抗肿瘤反应至关重要。然后，该研究将其发现扩展到人类ICC和神经胶质瘤细胞，表明mIDH1会导致这些肿瘤中天然免疫信号的缺陷。作者分析了患者样本的RNA-seq谱，发现CGAS是mIDH1肿瘤中下调最严重的基因之一，CGAS基因座选择性地高甲基化。这表明cGAS的沉默不限于小鼠模型，还是人类mIDH1实体瘤的保守特征。 基于这些观察，该研究调查了mIDH1抑制如何在人类ICC和胶质瘤细胞中诱导病毒模拟。研究表明，mIDH1抑制可促进TET2依赖的DNA去甲基化和CGAS和STING的转录激活，以及编码RT的TE转录本的上调。由此产生的dsDNA由CGAS STING途径感知，引发I型IFN信号传导，导致CD8+T细胞募集。这些发现得到了接受mIDH1抑制剂治疗的患者的临床数据的支持，其中低肿瘤内R-2HG水平与病毒反应特征的强烈上调相关。最后，该研究深入探讨了mIDH1抑制如何通过RT/dsDNA传感途径在人类ICC和胶质瘤细胞中诱导I型IFN信号传导。研究表明，mIDH1抑制可诱导TE的低甲基化和上调，以及与TE来源蛋白和细胞质dsDNA产生相关的IFN和病毒反应基因表达特征的激活。RT抑制剂AZT的使用证实了RT活性在mIDH1抑制反应中的功能需求，突显了该途径在抗肿瘤免疫反应中的重要性。 总之，此研究全面了解了mIDH1抑制如何通过诱导dsDNA感应来激活肿瘤免疫。它强调了表观遗传调控在形成肿瘤微环境中的关键作用，以及在癌症治疗中靶向该途径的潜力。这些发现为肿瘤代谢、天然免疫和肿瘤抑制之间的复杂相互作用提供了新的见解，为开发利用免疫系统对抗癌症的新型联合疗法铺平了道路。
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