《PARP抑制剂在卵巢癌治疗中耐药机制的研究进展》

  • 来源专题:重大新药创制—研发动态
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2019-11-01
  • 晚期卵巢癌的标准治疗方法是外科手术处理,然后进行细胞毒化疗。但是,它具有高复发风险和不良预后。多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂选择性地靶向无法修复的肿瘤细胞中的DNA双链断裂(DSB),并引发BRCA1 / 2突变癌症的合成致死。 PARP抑制剂在临床上用于治疗复发性卵巢癌,并且在具有同源重组修复(HRR)途径缺陷的卵巢癌患者中显示出显着的疗效。对于没有HR缺陷的患者,PARP抑制剂也具有明显的临床益处。随着PARP抑制剂临床应用的日益广泛,其获得耐药性的可能性很高。因此,需要采用临床管理策略来控制PARP抑制剂的耐药性发生。这项研究旨在总结PARP抑制剂的适应症和毒性,作用机理,耐药性的靶向治疗以及管理耐药性疾病的潜在方法。我们使用术语“卵巢癌”和每种PARP抑制剂的名称作为医学主题词(MeSH)的关键字,来搜索Pubmed上发表的文章,同时使用这些关键字在“ clinicaltrials.gov”、“ google.com/patents”与 “uspto.gov.”中进行检索。FDA已批准olaparib,niraparib和rucaparib用于治疗复发性上皮性卵巢癌(EOC)。 Talazoparib和veliparib目前处于早期试验中,并显示出积极的临床结果。目前对PARP抑制剂产生抗药性的机制及其克服策略仍不清楚。通过了解对PARP抑制剂的抗药性机制及其与铂制剂耐药性的关系,可能有助于抗耐药性疗法的发展以及优化卵巢癌未来临床治疗中的药物应用的顺序。

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  • 《Nature | 转录-复制冲突导致对 PARP 抑制剂敏感性》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-03-24
    • 2024年3月20日,日内瓦大学等机构的研究人员在Nature在线发表题为Transcription–replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors的文章。该研究阐明了PARP抑制剂的作用机制,尤其是其在用于治疗携带BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者中。他们发现,抑制剂能阻断PARP蛋白的两种特定活性,通过阻断其中一种,对癌细胞的毒性作用就能得到维持,同时还能不影响健康细胞的功能,研究人员旨在帮助改善这些疗法的治疗疗效。 尽管每天都有成千上万个损伤会破坏我们的DNA,但由于高效修复系统的存在,我们的细胞中的基因组尤为稳定,在编码修复蛋白的基因中就有BRCA1和BRCA2(BReast CAncer 1 和2的简写),其会参与到DNA双螺旋的断裂中,这些基因中突变的存在(大约每1000名女性中就会有2名)会导致受损的DNA无法被修复,从而就会大大增加机体患乳腺癌和卵巢癌的风险,对于男性而言则会增加其患前列腺癌的风险。PARP抑制剂用来治疗这些类型的癌症大约15年时间了,PARP蛋白能检测DNA双螺旋中的断裂或异常结构,随后其会短暂地吸附在DNA上并合成一条糖链,并以其作为警报信号来招募参与DNA修复的蛋白质。 基于PARP抑制剂的疗法能阻断这些活性并将PAPR蛋白捕获在DNA上,这样就不会出现诱发DNA修复的警报信号了。然而事实证明,这种疗法对于诸如癌细胞等快速生长的细胞具有一定的毒性,因为癌细胞会产生太多的突变且并没有时间进行修复,因此其注定会发生死亡。但我们的机体也是快速生长的健康细胞的宿主,比如造血干细胞(红细胞和白细胞的来源),其能作为附带的受害者,也会被抗PARP疗法大量破坏。目前研究人员并不清楚抗PAPR药物杀死细胞(癌变或非癌变)背后的分子机制。 这项研究中,研究者Thanos Halazonetis等人就解析了PAPR抑制剂发挥作用的分子机制,他们利用两种类型的PARP抑制剂,其同样能阻断PAPR的酶活性(即作为警报信号的糖链的合成),但并不会以相同的强度将PAPR困在DNA上,随后研究者观察到,这两种抑制剂能以相同的效率来杀灭癌细胞,但能将PAPR与DNA进行弱结合的抑制剂要对健康细胞的毒性小得多。 PARP疗法的第二种活性则会导致DNA上的PARP紧密结合(捕获),从而就会导致需要被细胞修复的DNA损伤的出现,但这种修复并不是由BRCA修复蛋白所介导的,因此,正常细胞和癌细胞都会被杀死。研究者发现,对酶类活性的抑制或许足以杀死癌细胞,而当PAPR与DNA强烈结合时,这种捕获也会杀死正常细胞,而这或许是由这些药物的毒性引起的。 相关研究结果或能帮助研究人员开发出更安全的PAPR抑制剂,从而抑制PARP的酶活性且不会将其困在DNA上。综上,本文研究结果表明,抑制PAPR的酶类活性或许足以在同源重组缺乏的情况下达到治疗疗效。
  • 《卵巢癌新药!Lynparza(利普卓)联合血管生成抑制剂cediranib治疗铂敏感复发性卵巢癌III期临床失败!》

    • 来源专题:中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者:malili
    • 发布时间:2020-03-13
    • 2020年03月13日/生物谷BIOON/---阿斯利康(AstraZeneca)与合作伙伴默沙东(Merck & Co)近日联合宣布了Lynparza(中文品牌名:利普卓,通用名:olaparib,奥拉帕利片剂)治疗复发性铂敏感卵巢癌III期GYOO4试验的高水平结果。这项研究主要考察了在Lynparza中添加cediranib相对于铂类化疗对铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效和安全性。 结果显示,研究未能达到主要终点:在意向性治疗(ITT)人群中,与铂类化疗组相比,cediranib+Lynparza联合治疗组无进展生存期(PFS)未能取得统计学意义的显著改善。该研究中观察到的安全性和耐受性与每种药物已知的概况基本一致。研究的全部数据将在即将召开的医学会议上公布。 阿斯利康肿瘤研发执行副总裁Jose? Baselga表示:“尽管这些结果令人失望,但我们仍致力于扩大Lynparza对晚期卵巢癌患者已被证明的益处。我们将与NRG Oncology和NCI密切合作,审查全部结果,为我们正在进行的研究提供信息。” 默沙东研究实验室首席医疗官、高级副总裁兼全球临床开发主管Roy Baynes表示:“卵巢癌是最难早期诊断和治疗的肿瘤之一。阿斯利康、默沙东和我们的合作伙伴将继续通过我们的联合临床试验开发项目探索可帮助患者的方法。” 卵巢癌是全球女性中第八大常见癌症死亡原因。在2018年,有近30万新诊断病例,约18.5万例死亡病例。大多数患者被诊断为晚期(III期或IV期)卵巢癌,5年生存率约为30%。治疗复发性卵巢癌的主要目的是尽可能延缓疾病的进展。 cediranib是一种口服血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂,可阻断支持肿瘤生长的血管生长。在多种癌症中,cediranib单药治疗和联合治疗均显示出抗肿瘤活性,包括卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、肺癌、肉瘤和胶质母细胞瘤。目前,cediranib联合Lynparza治疗晚期卵巢癌正在II期CONCERTO试验、II/III期GY005试验、III期ICON9试验中进行评估。 Lynparza是一种首创、口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,可利用肿瘤DNA损伤修复(DDR)通路的缺陷优先杀死癌细胞,这种作用模式赋予了Lynparza治疗存在DNA损伤修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。 Lynparza是全球上市的首个PARP抑制剂,于2014年12月首次获美国FDA批准。截至目前,该药已获全球73个国家批准,用于维持治疗铂敏感复发性卵巢癌(不论BRCA状态如何)。该药在美国、欧盟、日本、中国等多个国家还被批准作为一线维持疗法,用于含铂化疗后病情缓解的BRCA突变(BRCAm)晚期卵巢癌。此外,在包括美国和日本在内58个国家还被批准用于先前接受过化疗的生殖系BRCAm HER2阴性转移性乳腺癌,在欧盟,该适应症包括局部晚期乳腺癌。在美国,Lynparza还被批准用于生殖系BRCA突变的转移性胰腺癌的一线维持治疗。目前,Lynparza治疗卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌正在接受其他管辖区域的监管审查。 阿斯利康与默沙东于2017年7月达成肿瘤学全球战略合作,共同开发和商业化Lynparza及另一种MEK抑制剂selumetinib治疗多种类型肿瘤。在PARP抑制剂范畴,Lynparza拥有最广泛和最先进的临床试验开发项目。目前,双方正在合作,调查Lynparza作为单药疗法以及组合疗法用于广泛类型肿瘤的治疗潜力。 在中国市场,Lynparza(利普卓)于2018年8月获批,用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。Lynparza是中国市场首个获批治疗卵巢癌的靶向药物,标志着中国卵巢癌治疗进入PARP抑制剂时代。2019年12月初,Lynparza(利普卓)再次获批,用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。受益于中国大力支持医药创新及加速推进临床急需新药审批,Lynparza(利普卓)成为中国首个获批用于卵巢癌一线维持疗法的PARP抑制剂。2019年11月28日,Lynparza(利普卓)被列入国家医保目录。(生物谷Bioon.com)