Arbutus Biopharma是一家行业领先的乙型肝炎病毒（HBV）治疗解决方案公司。近日，该公司公布了口服衣壳抑制剂AB-506单药治疗Ia/Ib期临床研究健康受试者和2个队列慢性乙型肝炎（CHB）受试者的初步结果。这些结果支持了AB-506作为联合治疗方案的一部分，抑制HBV复制的潜力。
AB-506是一种口服II类HBV衣壳抑制剂。HBV核心蛋白组装成衣壳结构，这是病毒复制所必需的。当前，HBV的标准护理疗法主要是核苷类似物，该类药物通过阻止病毒聚合酶显著减少病毒复制，但不是完全抑制。衣壳抑制剂通过阻止功能性病毒衣壳的组装以及抑制病毒生命周期的脱包衣步骤来抑制复制，从而减少新的共价闭合环状DNA（CCCDNA）的形成，这种病毒储存库位于细胞核内。
初步结果汇总如下：
——（1）在健康受试者（n=33）中未发现严重不良事件（SAE）或临床重大安全性发现。重要的是，在给药后10天内，健康受试者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平和其他肝功能测试均保持正常。
——（2）在第28天（治疗结束）时，平均HBV DNA和HBV RNA下降幅度从-2.0 log（160mg剂量）至-2.8 log（400mg剂量）和-2.4 log（2种剂量），与目前正在开发的其他衣壳抑制剂相当。
——（3）在CHB受试者（n=24）中未观察到严重不良反应。有4例CHB受试者（每个队列2例）经历了4级ALT耀斑，在AB-506停药或28天治疗期结束后恢复至基线水平。天冬氨酸转氨酶（AST）值也升高一个较低的程度，但胆红素值和肝脏合成功能保持正常，没有一例受试者符合药物性肝损伤（DILI）的标准。所有4例ALT耀斑都发生在受试者HBV DNA从基线水平下降＞2 log之后。
发生ALT耀斑的4例受试者中，至少有一例是免疫介导和有益的，因为在400mg队列中，经历了4级ALT耀斑的受试者，在AB-506停药后100天，HBsAg和HBeAg分别下降了-1.4和-2.0 log。根据调查员的决定，在AB-506停药后，该受试者立即接受了核苷类似物治疗。此外，基于该受试者的血清细胞因子分析显示，在发生耀斑时IFN-γ突然增加，提示免疫介导的应答。对于其他3例受试者，将继续研究耀斑性质。
在这4例受试者中，有2例（2个队列各一例）无症状，其余2例（2个队列各一例）在耀斑发生时出现不同程度的轻度至中度不良事件，其中一例受试者头部轻度沉重、胀气、不适和轻度疲劳，另一例受试者出现轻度皮疹（膝盖、脚踝、手指和臀部）。
——（4）160毫克队列中有2例受试者出现2级ALT耀斑。2例患者均无症状，在完成28天的治疗后恢复到基线水平。
Arbutus Biopharma首席开发官Gaston Picchio博士表示：“虽然ALT耀斑在其他衣壳类抑制剂中已发生，但到目前为止，还没有发现与HBsAg的显著下降有关。我们认为这可能代表了第一例由一种免疫介导的衣壳抑制剂诱导的ALT耀斑，与HBsAg和HBeAg的显著和持续降低有关。
到目前为止，对健康受试者进行的所有衣壳抑制剂研究都限制给药最多14天。在2019年下半年，Arbutus公司打算启动一项健康受试者研究，测试给药28天。如果在该研究中没有观察到耀斑，则有助于我们更好地了解在CHB队列中观察到的ALT耀斑的性质。”
对该项Ia/Ib期研究初步结果的详细分析，包括对ALT耀斑病例的完整描述和对健康受试者新的28天研究的初步结果，将在今年晚些时候的科学会议上进行介绍。
