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《共刺激受体4-1BB抗体通过T调节细胞耗竭和促进CD8 T细胞效应功能增强抗肿瘤免疫力》

  • 来源专题：实验室生物安全
  • 编译者： 苑晓梅
  • 发布时间：2018-11-16

  • 共刺激受体4-1BB在活化的免疫细胞上表达，包括活化的T细胞。 靶向4-1BB的抗体在体外增强抗原刺激的T细胞的增殖和存活，并在临床前癌症模型中促进CD8T细胞依赖性抗肿瘤免疫。 我们发现浸润人或鼠肿瘤的T调节（Treg）细胞表达大量的4-1BB。 体内抗-4-1BB mAb优先消除肿瘤内Treg细胞。 抗4-1BB mAb还促进效应T细胞激动以促进肿瘤排斥。

  • 原文来源：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30429-1
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  • 《Nature丨反式异丙酸重编程CD8(+) T细胞和抗肿瘤免疫》
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    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-24
    • 本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/XmX8QQHt59TOVXFYvTn93g 2023年11月22日，芝加哥大学的陈靖团队联合芝加哥大学的何川团队，圣裘德儿童研究医院的迟洪波团队，在Nature发表了题为Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumour immunity的长篇研究论文。 不同于以往着手于食物对人类健康影响的研究，该研究首次总结出大约700种食物来源且可于血液中稳定循环的化合物，并构建了一个包含255种食物来源生物活性分子的 “血液营养化合物库“，用于直接解析这些营养物的重要功能。 该团队利用“血液营养化合物库“筛选出源于反刍动物奶制品和肉制品的一种脂肪酸——反式十八碳烯酸（Trans- Vaccine Acid，TVA），发现其可选择性的促进CD8+ T细胞的功能，增强包括抗肿瘤免疫在内的抗病免疫力。TVA不由人体内源产生，且在小鼠和人体中只有少部分（12%～19%）会被代谢成瘤胃酸。在机制研究中，该团队发现TVA能够抑制细胞表面G蛋白偶联受体GPR43，对抗GPR43激动剂短链脂肪酸的功能，从而激活cAMP-PKA-CREB通路来促进CD8+ T细胞功能。 该研究还发现TVA增强了基于T细胞抗癌疗法的效力，包括免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1 Checkpoint Inhibitors）和双特异性T细胞结合抗体（bi-specific T cell engaging antibody），并提高了嵌合抗原受体（CAR）T细胞的扩增效率。同时也发现对CAR T细胞疗法反应更好的淋巴瘤患者血清中TVA水平更高。这项研究结果揭示了饮食来源的TVA代表了一种宿主外来源物对体内CD8+ T细胞进行重编程的机制，并指明 TVA具有用于肿瘤治疗的转化潜力。
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  • 《Cell | 肿瘤竞争掠夺牛磺酸导致T细胞耗竭》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-03
    • 2024年4月1日，空军军医大学赵晓迪、王新、聂勇战、卢瑗瑗共同通讯在Cell发表题为Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells的文章，揭示了牛磺酸转运蛋白SLC6A6在调节抗肿瘤免疫和影响多种癌症类型的临床结果方面的关键作用。研究人员证明，SLC6A6的表达不仅指示各种恶性肿瘤的侵袭性肿瘤行为和不良预后，而且通过改变肿瘤微环境（TME）中的牛磺酸代谢，促进癌症进展和复发。 SLC6A6是一种膜转运蛋白，在几种癌症情况下显著上调，促进了牛磺酸的摄取，这是一个影响肿瘤细胞恶性行为和CD8+T细胞功能的关键过程。在GC（Gastric cancer）细胞，尤其是在多耐药性亚系中，SLC6A6的表达特别升高，并且与细胞迁移、侵袭和对化疗的耐药性增强有关，这强调了SLC6A6作为GC和可能的其他癌症类型致癌特征驱动因素的潜力。该研究强调了一种竞争性代谢相互作用，即表达高水平SLC6A6的肿瘤细胞在牛磺酸摄入方面胜过浸润的CD8+T细胞，导致这些免疫细胞缺乏牛磺酸。牛磺酸对维持适当的细胞功能和免疫活性至关重要，与肿瘤外周的相应细胞相比，在肿瘤间质液和肿瘤内的CD8+T细胞的牛磺酸处于耗竭水平。 CD8+T细胞中的牛磺酸缺乏会触发内质网（ER）应激，进而通过PERK-JAK1-STAT3信号级联激活转录因子ATF4。ATF4在上调时，通过反式激活多个免疫检查点基因而发挥有害作用，导致T细胞耗竭——这种状态的特征是失去效应功能，无法有效对抗癌症细胞。在实验中，补充CD8+T细胞中的牛磺酸水平可以提高其存活率，减少细胞凋亡，并促进其产生抗肿瘤效应分子，如干扰素γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子α（TNFα）和颗粒酶B（GZMB）。这一发现强调，补充牛磺酸可以潜在地抵消TME内牛磺酸缺乏的免疫抑制作用。值得注意的是，该研究揭示了一种化疗诱导的机制，其中转录因子SP1调节SLC6A6的表达，产生了一个可能加剧牛磺酸失衡和T细胞耗竭的反馈回路。 总的来说，这些发现为癌症免疫逃避的机制提供了新的见解，并为靶向SLC6A6和调节牛磺酸代谢作为增强抗肿瘤免疫和改善各种癌症患者治疗结果的新策略提供了充分的证据。通过了解牛磺酸代谢如何通过SLC6A6影响T细胞耗竭，研究人员可以探索新的联合治疗途径，以减轻T细胞功能障碍并促进持久的抗肿瘤反应。
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