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《共刺激受体4-1BB抗体通过T调节细胞耗竭和促进CD8 T细胞效应功能增强抗肿瘤免疫力》

  • 来源专题：实验室生物安全
  • 编译者： 苑晓梅
  • 发布时间：2018-11-16

  • 共刺激受体4-1BB在活化的免疫细胞上表达，包括活化的T细胞。 靶向4-1BB的抗体在体外增强抗原刺激的T细胞的增殖和存活，并在临床前癌症模型中促进CD8T细胞依赖性抗肿瘤免疫。 我们发现浸润人或鼠肿瘤的T调节（Treg）细胞表达大量的4-1BB。 体内抗-4-1BB mAb优先消除肿瘤内Treg细胞。 抗4-1BB mAb还促进效应T细胞激动以促进肿瘤排斥。

  • 原文来源：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30429-1
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  • 《Nature丨反式异丙酸重编程CD8(+) T细胞和抗肿瘤免疫》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-24
    • 本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/XmX8QQHt59TOVXFYvTn93g 2023年11月22日，芝加哥大学的陈靖团队联合芝加哥大学的何川团队，圣裘德儿童研究医院的迟洪波团队，在Nature发表了题为Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumour immunity的长篇研究论文。 不同于以往着手于食物对人类健康影响的研究，该研究首次总结出大约700种食物来源且可于血液中稳定循环的化合物，并构建了一个包含255种食物来源生物活性分子的 “血液营养化合物库“，用于直接解析这些营养物的重要功能。 该团队利用“血液营养化合物库“筛选出源于反刍动物奶制品和肉制品的一种脂肪酸——反式十八碳烯酸（Trans- Vaccine Acid，TVA），发现其可选择性的促进CD8+ T细胞的功能，增强包括抗肿瘤免疫在内的抗病免疫力。TVA不由人体内源产生，且在小鼠和人体中只有少部分（12%～19%）会被代谢成瘤胃酸。在机制研究中，该团队发现TVA能够抑制细胞表面G蛋白偶联受体GPR43，对抗GPR43激动剂短链脂肪酸的功能，从而激活cAMP-PKA-CREB通路来促进CD8+ T细胞功能。 该研究还发现TVA增强了基于T细胞抗癌疗法的效力，包括免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1 Checkpoint Inhibitors）和双特异性T细胞结合抗体（bi-specific T cell engaging antibody），并提高了嵌合抗原受体（CAR）T细胞的扩增效率。同时也发现对CAR T细胞疗法反应更好的淋巴瘤患者血清中TVA水平更高。这项研究结果揭示了饮食来源的TVA代表了一种宿主外来源物对体内CD8+ T细胞进行重编程的机制，并指明 TVA具有用于肿瘤治疗的转化潜力。
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  • 《Nature子刊：装上迷你版PD-1抗体的CAR-T细胞 对抗实体瘤如鱼得水》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-08-17
    • MSKCC(纪念斯隆凯特琳癌症中心)的科学家宣布他们已经建立了最新的工程化细胞，其具有强大的“装甲”战备，将两种最具潜力的免疫疗法——CAR-T细胞和检查点抑制剂组合在了一起，能够有效对抗实体瘤。 这一突破性研究由Eureka Therapeutics (优瑞科公司)和MSK共同合作，主要负责人为刘诚博士和Renier Brentjens博士，并于2018年8月13日发表在Nature子刊《Nature Biotechnology》上。 直接分泌PD-1抗体的CAR-T 虽然CAR-T细胞本身在治疗某些血液癌症方面取得了显著的成功。然而，到目前为止，其并没有足够的能力消灭实体肿瘤。另一方面，检查点抑制剂已被证明在增强免疫系统抗击各种实体瘤方面非常有效，但这类疗法会产生严重的免疫相关副作用。 MSK细胞治疗中心主任，CAR治疗的先驱之一Renier Brentjens博士表示：“退后一步，我们当时在想如何才能让CAR-T细胞变得更好？于是便决定尝试将两种有前景的方法结合在一起。” 直接分泌PD-1单链抗体的CAR-T细胞(上)与PD-1抗体联合CAR-T细胞治疗小鼠肿瘤的有效性对比(图片来源 nature) 通过将检查点抑制剂直接设计到CAR-T细胞本身，MSK团队相信他们可以利用CAR-T强大的免疫刺激功能来限制这些药物的副作用。 彰显抗癌持久性和有效性 新设计的CAR-T细胞分泌一种迷你版本的检查点阻断抗体(ScFvs are smaller)，该抗体类似于PD-1抗体药物nivolumab(Opdivo)和pembrolizumab(Keytruda)，且它们被批准用于治疗几种类型的癌症。这种抗体能够结合一种被称为PD-1的蛋白质，而PD-1相当于T细胞的刹车蛋白。因此理论上来说，释放这种制动能够使CAR-T细胞和周围的免疫细胞更好地对抗疾病。 基于此，MSK联合优瑞科团队制作了两个版本的“装甲CAR”。其中一个以CD19为靶点，CD19 在大多数B细胞血液肿瘤表面表达；另外一个是以MUC16为靶点，其在一些卵巢癌和胰腺癌中表达。然后，该研究团队在几种不同的小鼠癌症模型中测试了这两种版本的CAR-T细胞。 结果发现：在所有情况下，包括小鼠实体瘤模型，“装甲CAR”在体内的持续时间均比标准CAR更长。同时，还产生了更好的治疗结果，相比较于传统CAR，小鼠的寿命获得了显著延长。 更重要的是，因为检查点药物直接释放到肿瘤中，激活附近的T细胞，从而创造了一个有利的旁观者效应。换句话说，就是CAR- T细胞能够获得其他T细胞的帮助以对抗肿瘤。 最后，研究小组还发现PD-1抗体的水平在循环血液中较低，表明检查点分子没有远远离开肿瘤部位。而这一点也相当重要，因为这意味着全身的副作用会减少。 对此，Brentjens博士评价道：“这证明了(至少在小鼠模型中)，鱼与熊掌是可以兼得的。” 与此同时，他强调这种方法可以被认为是为CAR治疗提供的新平台。基于此，我们可以根据患者的需求量身定制，建立分泌各种不同分子的CAR-T细胞，而不仅限于PD-1抗体这种药物。 现在，研究团队希望将他们的“新装甲CAR”技术平台转移到临床上，且正在设计临床试验。
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