结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）的全球发病率居所有癌症类型的第三位，死亡率高居第二位，已成为威胁人类生命健康的主要疾病之一。作为治疗转移性CRC的一线药物，化疗药物卡培他滨（Capecitabine, Cap）具有肿瘤特异性毒性和高响应率等优势，但其血浆半衰期极短，需要每天两次高剂量给药，导致剂量相关毒性。因此，开发能够有效延缓其血浆清除的递送系统对提高Cap的临床疗效至关重要。
CRC的发生发展与肠道微生物群密切相关，部分益生菌被报道具有增强宿主抗肿瘤免疫应答的作用，部分有害菌则与CRC进展和治疗耐药相关。以木聚糖为代表的益生元可以被益生菌消化代谢，提高肠道有益菌的比例，且自身具有良好的生物相容性，使其具备成为化疗药物递送载体材料的潜力。
基于上述背景，中国科学院上海药物研究所李亚平课题组于2023年8月7日在Nature Communications发表了题为“Combining gut microbiota modulation and chemotherapy by capecitabine-loaded prebiotic nanoparticle improves colorectal cancer therapy”的研究论文。
作者合成了两亲性的木聚糖-硬脂酸偶联物（Sxy），Sxy在水中可自组装形成纳米粒，并将硬脂酸修饰的Cap包裹在纳米粒内核中，获得载Cap益生元纳米粒SCXN。研究结果显示，口服给药后，SCXN在胃部稳定，在肠道特定细菌的作用下，木聚糖逐渐降解，纳米粒解离并持续释放Cap，与游离药相比可减缓Cap被小肠吸收进入血液循环的速度，减慢清除，增加瘤内蓄积，提高肿瘤细胞杀伤效率。同时，木聚糖降解后提高了肠道益生菌比例，降低了致癌菌比例，增加了有益代谢物短链脂肪酸的含量。在荷CT26及MC38结肠癌小鼠模型中开展的药效评价结果表明，与游离Cap相比，SCXN口服后增加了瘤内CD8+ T细胞数量，减少了调节性T细胞数量，增强了抗肿瘤免疫应答，肿瘤抑制率从5.29%提高至71.78%。此外，SCXN具有良好的生物相容性，可使结肠癌模型小鼠的中位生存期从14天延长至33.5天。该基于益生元的肠道菌群调节-化疗一体化纳米递送系统有望为CRC治疗提供新策略。
上海药物所博士后郎天群、硕士研究生朱润琪为论文共同第一作者，李亚平研究员、尹琦研究员为本文共同通讯作者，黄永焯研究员给予了大力支持。
本研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、山东省自然科学基金和上海市“扬帆计划”等项目的资助。张江实验室国家蛋白质科学研究(上海)设施和中国科学院上海药物研究所冷冻电镜研究中心也在实验中予以支持。
全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40439-y
