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《Sci Immunol：为何抵御疟疾的疫苗会很快失去其保护性效应》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-06-26

  • 近日，一篇发表在国际杂志Science Immunology上题为“Clonal evolution and TCR specificity of the human TFH cell response to Plasmodium falciparum CSP”的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们通过研究分析了利用疟疾病原体—恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）免疫后的人类机体免疫反应，旨在阐明以这种方式诱导的T辅助细胞是针对哪些蛋白质成分的，让研究人员惊讶的是，T辅助细胞只会对疫苗菌株的蛋白序列产生反应，而对自然发生的病原体突变体几乎并不会出现任何交叉反应，这或许就能够解释为何流行地区的人们经常接触的自然感染对抵御其它菌株所引起的新型疾病并没有保护作用，以及迄今为止疟疾疫苗的接种效果或效力为何仅能持续很短的一段时间。

    尽管近些年来科学家们在控制疟疾方面取得了令人印象非常深刻的成功，但据WHO数据显示，每年全球都有超过60万人死于这种热带疾病，绝大多数致命性的疟疾病例都是由恶性疟原虫所引起的，截止到目前为止，仅有一种针对这种单细胞有机体的疫苗获得批准，而其疗效相对较低，且并不能提供持续的保护时间。

    这种疫苗能针对疟原虫孢子体表面上的定量优势蛋白CSP，孢子体是疟疾病原体的特殊阶段，其能通过蚊子的叮咬传播来进入宿主体内；为了改善这种疫苗的效力，研究人员就需要了解哪些保护性抗体能通过免疫接受来诱导产生，但诸如此类抗体的产生在很大程度上取决于所谓的滤泡T辅助细胞的帮助，研究者确保B细胞能转化为产生抗体的浆细胞以及记忆B细胞。为了详细研究T辅助细胞对CSP的反应，研究人员分析了感染了疫苗株中被杀灭的恶性疟原虫孢子体的志愿者的血液，这些志愿者均为欧洲人后裔，其此前并未接触过疟疾病原体，随后研究人员在单细胞水平上分析了诱导的疟原虫特异性滤泡T腐竹细胞，尤其是，其重点调查了CSP的哪些序列能被T辅助细胞的受体所识别。

    研究结果表明，T细胞受体主要会靶向作用CSP上的311-333位点的氨基酸，但另一项观察性研究结果让研究人员非常惊呆，即单一的T细胞克隆之间几乎并不会出现交叉反应性，这些受体只能高度特异性地结合到所使用的疫苗株的CSP抗原表位，在某些情况下，即使仅有一个氨基酸组分的偏差也不能容忍。

    研究者指出，在恶性疟原虫的自然群体中，序列多态性会在CSP的这一区域发生程度较高，而T细胞克隆的特异性会使得不断重复的病原体自然感染无法发挥到自然助推的作用，这或许就能够结实为何疟疾疫苗的保护效果或作用会很快发生消失，研究人员建议，该疫苗的进一步研发测试需要诱导更广泛的T辅助细胞是否会产生长效持久的免疫保护。

    原始出处：

    ILKA WAHL，ANNA S. OBRAZTSOVA，JULIA PUCHAN, et al. Clonal evolution and TCR specificity of the human T FH cell response to Plasmodium falciparum CSP, Science Immunology (2022). DOI: 10.1126/sciimmunol.abm9644

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/a26ee300986d.html
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相关报告

  • 《npj Vaccines：新型mRNA疫苗或能使出组合拳来帮助人类抵御疟疾的感染和流行》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-12-12
    • 全球有超过90个国家都存在疟疾的流行，每年疟疾会在全球引发2.41亿人感染，且会造成约62.7万人死亡，疫苗是一种能帮助消除致死性疾病的预防性措施，然而目前尚无针对疟疾的疫苗，而最近诸如在治疗SARS-CoV2的mRNAs疫苗上的疫苗开发的先进技术或有望帮助开发新一代的疟疾疫苗。 近日，一篇发表在国际杂志npj Vaccines上题为“mRNA-LNP expressing PfCSP and Pfs25, two leading vaccine candidates targeting infection and transmission of Plasmodium falciparum”的研究报告中，来自乔治华盛顿大学等机构的科学家们通过研究开发出了两种mRNA候选疫苗，其或能高效降低疟疾的感染和传播，此外研究人员还发现，这两种实验性的疫苗能在机体诱导出强大的免疫反应，而无论其单独使用还是组合使用。 研究者Nirbhay Kumar说道，消除疟疾并不可能在一夜之间发生，但这种疫苗或许有望将疟疾从全球很多地方“驱逐”出去，mRNA疫苗技术或许有望改变当前的疟疾防治规则，我们看到该技术在抵御COVID上是非常成功的，本文中，我们对这种技术进行了调整，旨在让其作为一种帮助有效抵御疟疾的工具。研究人员重点对恶性疟原虫进行了研究，其只引发疟疾的四种疟原虫中的一种，也是对人类最致命的疟原虫；恶性疟原虫和间日疟原虫主要是通过按蚊的叮咬来进行传播，其占到了全球所有疟疾病例的90%以上，而且占到了疟疾死亡病例的95%以上；大多数病例和死亡病例都发生于撒哈拉以南非洲地区，但世界上一半的人群都有感染这种致命性疾病的风险，为此，文章中，研究人员开发出了两种特殊的mRNA疫苗来干扰疟原虫生命周期的不同部分。 研究人员利用靶向帮助疟原虫在机体内移动并入侵感染的蛋白的mRNA疫苗来免疫一组小鼠，随后他们利用能靶向帮助疟原虫在蚊子肠道内繁殖的蛋白的另一种疫苗来对另一组小鼠免疫，随后利用能引起感染的疟原虫来对免疫过的小鼠进行挑战，并对疫苗所诱导的抗体进行检测来确定其是否能干扰疟疾的传播。 研究结果表明，这两种疫苗都能在小鼠机体中诱导出强大的免疫反应，而且能有效减少宿主和蚊子载体体内的疟原虫感染，在疟原虫传播到健康蚊子期间，保护性抗体的存在或能明显降低蚊子体内的疟原虫载量，这或许就是干扰疟疾传播的重要一步。研究者Kumar说道，这些疫苗或能高效预防疟原虫的感染，其有可能完全消除疟原虫的传播潜力，随后研究人员利用上述两种疫苗来免疫小鼠，结果发现，共免疫或能有效降低小鼠的感染和疟疾的传播，同时还不会影响小鼠机体的免疫反应。 为了观察这些mRNA疫苗与其它基于核酸的疫苗平台之间的差异，研究人员利用DNA质粒重复了实验，结果发现，相比DNA疫苗而言，mRNA疫苗在诱导机体免疫反应方面要优越地多。后期研究人员希望能通过更多的研究（包括在非人类灵长类动物中进行相关的研究）来将这种新型疫苗推向市场，旨在产生能安全用于人类机体的疫苗。 最后研究者表示，拥有一种能有效干扰疟原虫生命周期多个部分的疫苗混合制剂或许是开发疟疾疫苗的“圣杯”之一，这项研究或能帮助研究人员在开发能安全用于人类机体预防疟疾上又迈出了重要的一步，研究人员旨在开发出能帮助人类战胜疟疾挽救生命的潜在疫苗。 原始出处： Nirbhay Kumar，Clifford Hayashi，Yi Cao1, et al. mRNA-LNP expressing PfCSP and Pfs25, two leading vaccine candidates targeting infection and transmission of Plasmodium falciparum, npj Vaccines (2022). DOI: 10.21203/rs.3.rs-1895368/v1
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  • 《首支疟疾疫苗 有总比没有强》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2019-12-05
    • 几十年来，虽然疟疾病例及其导致的死亡人数在不断下降，但人类抗击疟疾的斗争却止步不前。对最广泛使用的治疗方法——以青蒿素为基础的联合治疗——产生耐药性的寄生虫正在传播，而疟蚊对杀虫剂的耐药性也越来越强。 疟原虫是一种具有挑战性的疫苗靶标。它的生命过程复杂，雌蚊通过叮咬将名为子孢子的疟原虫细胞输入人体血液，它们在肝脏中繁殖，形成另一种被称为分生子的细胞类型，并侵入红细胞继续繁殖。 受侵的血细胞会破裂，从而引起发烧、头痛、发冷、肌肉疼痛等症状，通常还会引起贫血。在这个过程中，寄生虫经常改变它的表面蛋白，这使其成为免疫系统和疫苗难以捉摸的目标。 “RTS.S，又名Mosquirix，是首个通过临床试验阶段的疟疾疫苗，可以预防恶性疟原虫感染所致的疟疾。世界卫生组织已决定在非洲马拉维、加纳和肯尼亚建立疫苗试点，这是抗击疟疾的里程碑事件。”中山大学公共卫生学院（深圳）教授孙彩军表示，Mosquirix是第一个起部分保护作用的疟疾疫苗，具有重要的科学意义和社会意义。“该疫苗有可能成为非洲等疟疾流行地区防控疟疾疫情的一个新选择。” 疫苗出世 喜忧参半 Mosquirix是上世纪80年代由葛兰素史克公司（GSK）开发的，它可以刺激免疫系统对一种只出现在子孢子表面的蛋白质产生反应。为加强反应，研究小组将疫苗蛋白与乙型肝炎表面蛋白融合，并添加了佐剂。 Mosquirix的第一次大规模试验结果给人们带来了一点希望。2004年，领导这项研究的分子生物学家Joe Cohen及其同事在《柳叶刀》发表论文称，2000名1~4岁的莫桑比克儿童在接种该疫苗6个月后，疟疾感染率下降了58%。 此外，2009年至2011年间，一项规模更大的试验在7个非洲国家的1.5万名儿童中展开，结果却“喜忧参半”。在受试婴儿中，疫苗效果接近于零；但在接种疫苗的5月至25月龄儿童中，疟疾感染总体下降40%，严重感染下降30%。 英国伦敦卫生热带医学学院流行病学家Peter Smith表示，这粉碎了疫苗可以保护最弱势群体，以及可以与其他常规婴儿疫苗一起接种的希望。与保护性达97.5%的麻疹疫苗相比，这些数字微不足道。Smith说：“其实没有人希望获得很好的疗效，因为疟疾太复杂了。” 该试验还显示，即使间隔1个月注射3次疫苗，保护率也会在一年半左右降至零。如果在此时打加强针加以保护，保护力也会在18个月后再次减弱。 尽管如此，Smith认为，短命的、部分有效的疫苗“也可能产生巨大的影响”。Cohen指出，疟疾疫苗在关键时期提供了一些保护，因为儿童面临严重疾病和死亡风险的真正时期是5岁以下。 欧洲药品管理局（EMA）对此表示同意。2015年7月，为帮助发展中国家监管机构做出决策，EMA宣布该疫苗安全有效，足以在非洲推广。 保护率低 仍需推广 其实，Mosquirix在非洲国家首次亮相，并不是该领域期待已久的突破。Mosquirix的功效和耐用性一般：4剂疫苗仅能在不超过3年的时间里对严重的疟疾提供30%的保护。此外，随着时间的推移，该疫苗的保护效果较快减弱，并呈现出年龄依赖性：6～12周龄婴儿的保护率低于5～17个月龄的幼儿。 一些专家质疑这样做是否值得，他们认为，Mosquirix甚至不能预防严重疟疾，而只是延缓疟疾。 “的确，该疫苗的保护率不高，在自然暴露于疟疾的儿童和婴儿中，其预防保护效率仅为30%～56%，并不太适合作为一个成熟的疫苗产品进行大范围推广。”孙彩军告诉《中国科学报》。 在非洲，疟疾发病率很高，每年大约有20多万人因感染疟疾而死亡。尽管Mosquirix的效率不高，首都医科大学附属北京佑安医院感染综合科副主任医师李侗曾认为，从此方面考虑，如果疫苗的保护率能达到30%以上，那么该疫苗也会挽救很多人的生命。 孙彩军同样认为，即使Mosquirix的保护率较低，考虑到非洲每年疟疾的感染人口基数很大，Mosquirix保护的绝对人数仍然有实际临床意义。 尽管该疫苗的保护效率尚待提高，但考虑到疟疾疫情在非洲国家的严重性和极高的致死率，而且目前除了蚊帐、杀虫剂等，没有更好的对抗疟疾的科学手段，孙彩军认为，该疫苗在疫情严重的国家进行推广很有必要。 安全与否 谨慎评估 其实，最令人担忧的是疟疾疫苗的安全性。试验结果显示，在7个国家的6000名接种Mosquirix的儿童中，有20名感染了脑膜炎，而在对照组3000名接种狂犬病疫苗的儿童中，只有一名感染了脑膜炎。接种疟疾疫苗使脑膜炎患病风险增加了9倍。 研究小组认为这个结果是一个意外。接种疫苗后，脑膜炎是随机发生的，大多数发生在7个研究地点中的两个，Cohen认为，尚不能很好解释为什么Mosquirix会导致脑膜炎。其他科学家认为，这种差异可能是由于控制儿童接种狂犬病疫苗造成的。对照组脑膜炎发生率极低，这表明狂犬病疫苗可能在某种程度上预防了脑膜炎。 “对接种疟疾疫苗的一岁半以内的婴幼儿来说，其本身抵抗力就比较脆弱。像乙肝疫苗等一些被认为非常安全的疫苗，在接种时仍有可能发生猝死等耦合现象。”李侗曾告诉《中国科学报》，Mosquirix需要接种4次，在此期间，考虑到非洲各地区的生活质量不同，婴幼儿的营养也不能得到完全保障，因此，疟疾疫苗的安全性的确需要谨慎评估。 对此，李侗曾表示，在疫苗推广过程中，可以通过严格的监测，对Mosquirix的有效性、安全性等数据进行评估，为进一步完善新一代疟疾疫苗提供参考。 试点推广Mosquirix是人类抗击疟疾过程中的重要进步。“这意味着我们不再只是通过防蚊虫叮咬等措施来预防疟疾。疫苗研发需要一个过程，期待科学家研究出效果更好、副作用更低的疫苗。”李侗曾说。 虽然疟疾在全球范围仍是重大的公共卫生威胁，但我国早在2017年就实现了无本地感染病例报告，即将成为全面消除疟疾的国家。 “因此，我国人民没有必要接种疟疾疫苗，更不用专门跑去非洲打疟疾疫苗。”孙彩军提醒，有计划去非洲旅游或工作学习的人，应尽量注射相应疫苗，以预防在非洲国家流行的传染病，例如黄热病、埃博拉、疟疾等。 “但前提是该疫苗效果好、安全性高，没什么副作用。”李侗曾强调。
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