百岁老人的肠道里，藏着太多关于长寿的秘密。
近日，由麻省理工学院和哈佛大学博德研究所Damian R. Plichta、Simon Rasmussen和Ramnik J. Xavier领衔的研究团队，在著名期刊《自然·微生物学》又发表一项重要研究成果[1]。
他们研究了百岁老人、老年人（60-100岁）、年轻人（18-60岁）和婴幼儿（1岁以内）的肠道病毒组数据，发现与老年人和年轻人相比，百岁老人的肠道病毒组更加多样化。而且，百岁老人的肠道病毒的生活方式似乎在往儿童期转变，往高裂解活性方向发展。
通过分析百岁老人肠道病毒组和微生物组，他们还发现百岁老人微生物组将蛋氨酸转化为同型半胱氨酸、将硫酸盐和牛磺酸转化为硫化物的能力增强，且病毒携带的基因功不可没。他们认为，在病毒的参与下，百岁老人肠道代谢物的变化，可能会增强肠粘膜的完整性和宿主对病原体的抵抗。
据了解，这也是科学家首次探索不同生命阶段肠道微生物组的病毒成分。
传染病和微生物组计划（IDMP）是博德研究所探索微生物与人体健康之间关系的重要项目，Ramnik J. Xavier博士是IDMP的发起人之一。
两年前，他们在顶级期刊《自然》杂志发表重要研究成果，宣布在百岁老人的肠道中找到了一群特殊的肠道微生物，他们可以产生独特的次级胆汁酸，抑制革兰氏阳性菌的生长，帮助百岁老人预防感染[2]。他们认为，这可能是百岁老人保持健康的秘密之一。
这一次，Xavier等领衔的团队，再次踏足人迹罕至的研究领域，探索百岁老人的肠道病毒组。
为此，他们先基于已发表的百岁老人、老年人和年轻人的粪便宏基因组数据，开展了深度的数据挖掘工作。他们一共确定了4422个病毒操作分类单位（vOTUs，是一种对病毒序列进行分类的方法，不同于种或属），其中1746个vOTUs以前未被描述过。有了这个数据基础，就可以开始研究了。
在比较之后，Xavier团队发现，49%的vOTUs在每个年龄组的至少一个样本中被检测到，而12%的vOTUs只在百岁老人的样本中存在。此外，α-多样性分析显示，与年轻人和老年人相比，百岁老人的病毒群更加多样和丰富。
由于百岁老人肠道病毒组多样性增加，这也导致在所有年龄组中丰度超过10%的核心病毒，在百岁老人肠道病毒组中占比下降。基于这些研究数据，Xavier和他的同事认为，病毒多样性的整体增加和核心病毒的相对耗竭，是极端长寿老人肠道病毒群的动态特征。
值得注意的是，未被描述的vOTUs在百岁老人肠道病毒组中占比更高，达到了30%；而老年人和年轻人的病毒组中未被描述的vOTUs丰度分别为20%和12%。此外，在百岁老人肠道中富集的483个vOTUs中，一半以上（257/483）是未描述的vOTUs。不难看出，百岁老人的肠道病毒组中有大量以前未描述的病毒，并表现病毒多样性增加。
接下来，Xavier团队基于病毒-宿主标签技术，研究了肠道细菌和病毒的关系。
他们发现几个因Alistipes、Parabacteroides、Clostridium、Eggerthella、Ruminococcus和Akkermansia这些宿主而大量富集的病毒组。例如，与老年人和年轻人相比，宿主为Clostridium. scindens的病毒在百岁老人的病毒组中更加普遍和丰富；而宿主为Bacteroides和Faecalibacterium的病毒显著减少，这也与之前的研究发现这两种肠菌减少的研究相吻合[2]。
文章写到这里需要简单介绍下噬菌体（细菌病毒）与宿主细菌之间的关系。一提到噬菌体，我们就容易想到吸附、注入……到最后裂解细菌释放病毒粒子，实际上这是烈性噬菌体的生命周期。其实还有些温和型噬菌体（溶原性噬菌体），它们感染宿主细菌后整合到细菌的基因组中，随着细菌的增殖而增殖，一般不会裂解宿主。上文提到的就是这些温和噬菌体。
之前有研究发现，人体病毒组在婴儿期会从较高的裂解性往溶原性转变，最终稳定在较高的溶原性和较低的病毒细菌比率（VBR）的状态，一直持续到成年[3,4]。然而Xavier团队发现，与年轻人和老年人相比，百岁老人的肠道病毒组具有较高的病毒细菌比率，他们认为温和的病毒在百岁老人体内的生活方式开始往裂解性方向发展。
基于芬兰一个包含562名婴幼儿数据队列（EDIA）的基础上，Xavier团队系统描述了全生命周期中肠道病毒细菌比率的变化。
具体来说，婴儿的病毒细菌比率在3-4个月大时达到高峰，然后开始持续下降，温和病毒占比逐渐扩大，在整个成年期几乎都处于溶原性状态；但是，到100岁之后，肠道病毒又开始往裂解性方向发展。百岁老人这种回归婴幼儿时期的变化究竟意味着什么，还需要更多的研究。
不过，我注意到，在病毒细菌比率较高的细菌群体中，有Alistipes shahii的身影，这个菌与心血管疾病的元凶氧化三甲胺（TMAO）密切相关[5]，以及与炎症有关[6,7]。或者正是这种裂解作用，降低了有害菌的丰度，给百岁老人提供了一定的保护。
在研究的最后，Xavier团队研究病毒携带的基因和对应细菌的基因组数据，发现百岁老人的病毒组中，有一种病毒的水平比年轻人高，它携带能将蛋氨酸转化同型半胱氨酸的酶（例如MetK）的编码基因。在结合病毒宿主细菌的基因组数据，他们发现百岁老人的病毒组实际上是在帮助肠道细菌介导的硫代谢，尤其是蛋氨酸转化为同型半胱氨酸。或者说，整合到细菌基因组中的病毒，填补了细菌硫代谢的关键一环。
此外，百岁老人的整个微生物组将硫酸盐和牛磺酸转化为硫化物的能力也增强了。
基于以上结果，Xavier和他的同事推测，可能就是微生物组调控的硫代谢，促进了百岁老人的健康。实际上，之前也有研究发现，当牛磺酸被微生物类群转化为硫化氢时，硫化氢会抑制需氧病原物的定植和感染[8]。这在一定程度上也支持了本研究的发现。
不过，Xavier团队的新发现只是病毒组的冰山一角，因为目前约75%的病毒蛋白组仍没有功能注释，也就是说，绝大部分病毒蛋白功能仍未知，病毒与宿主细菌的互作，以及对人体健康的影响，还有太多研究需要做。
参考文献：
[1].Johansen J, Atarashi K, Arai Y, et al. Centenarians have a diverse gut virome with the potential to modulate metabolism and promote healthy lifespan. Nat Microbiol. 2023. doi:10.1038/s41564-023-01370-6
[2].Sato Y, Atarashi K, Plichta DR, et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature. 2021;599(7885):458-464. doi:10.1038/s41586-021-03832-5
[3].Liang G, Zhao C, Zhang H, et al. The stepwise assembly of the neonatal virome is modulated by breastfeeding. Nature. 2020;581(7809):470-474. doi:10.1038/s41586-020-2192-1
[4].Shamash M, Maurice CF. Phages in the infant gut: a framework for virome development during early life. ISME J. 2022;16(2):323-330. doi:10.1038/s41396-021-01090-x
[5].Li J, Li Y, Ivey KL, et al. Interplay between diet and gut microbiome, and circulating concentrations of trimethylamine N-oxide: findings from a longitudinal cohort of US men. Gut. 2022;71(4):724-733. doi:10.1136/gutjnl-2020-322473
[6].Liu Y, Wang Y, Ni Y, et al. Gut Microbiome Fermentation Determines the Efficacy of Exercise for Diabetes Prevention. Cell Metab. 2020;31(1):77-91.e5. doi:10.1016/j.cmet.2019.11.001
[7].Andoh A, Nishida A, Takahashi K, et al. Comparison of the gut microbial community between obese and lean peoples using 16S gene sequencing in a Japanese population. J Clin Biochem Nutr. 2016;59(1):65-70. doi:10.3164/jcbn.15-152
[8].Stacy A, Andrade-Oliveira V, McCulloch JA, et al. Infection trains the host for microbiota-enhanced resistance to pathogens. Cell. 2021;184(3):615-627.e17. doi:10.1016/j.cell.2020.12.011
