2024年1月26日，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科沈南教授和Carola G. Vinuesa教授团队在Science杂志上发表了题为The transcriptional factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells的研究论文。
近年来一群具有独特表型的效应B细胞亚群被鉴定出，被称为年龄相关B细胞（Age-associated B cell, ABC），推动了我们对滤泡外B细胞反应的理解，也加深了对效应B细胞反应的认知。这些B细胞高表达CD11c和T-bet分子，由于在年老的雌性小鼠体内被发现，因此得名。ABC在人类和小鼠中均存在，富集自身反应性克隆，发现在自身免疫、慢性感染以及衰老等慢性炎症性状态中积聚，并与自身免疫疾病的发病密切相关。ABC细胞的分化发育与GCB细胞主调控分子Bcl6无关，呈现EF反应的特征（亲和突变频率介于GCB和FoB细胞之间等），同时具有非典型记忆B细胞的特征（在再次抗原刺激后快速分化成浆细胞的能力）。作为独特的B细胞亚群，ABC细胞发育途径背后的调控机制尚不明确，而在自身免疫状态下，ABC的致病性受到何种分子决定也尚不清楚。
该研究利用单细胞测序和Cas9基因编辑技术，筛选出调控人和小鼠ABC细胞分化的关键转录因子ZEB2。在ZEB2遗传缺陷的人类样本和B细胞条件性Zeb2敲除小鼠中，发现ABC细胞的比例和数量减少。B细胞Zeb2缺陷缓解了狼疮模型中ABC介导的自身免疫表型。通过多种高通量测序技术发现，ZEB2能够与Mef2b基因第一个内含子区域的人鼠保守的增强子元件结合，从而抑制Mef2b基因的表达和其介导的GC反应。此外，ZEB2促进了Itgax的表达，并决定了ABC细胞独特的吞噬功能。ZEB2还通过影响JAK-STAT通路调控ABC细胞分化。在狼疮小鼠和自身免疫疾病患者中，采用JAK抑制剂托法替尼治疗能够减少ABC细胞的累积和疾病的活动度。该研究不仅揭示了ZEB2对ABC细胞谱系特化的调控功能和机制，同时发现ZEB2-JAK-STAT调控轴在ABC细胞分化中的关键作用，为ABC细胞介导的自身免疫疾病的治疗提供了新的靶点。
